Wikipedia

Reakcja Ugiego

rodzaj reakcji chemicznej
(Przekierowano z Reakcja Ugi)

Reakcja Ugiego – wieloskładnikowa reakcja chemiczna w chemii organicznej. Reakcja zachodzi między ketonem lub aldehydem a aminą, izonitrylem i kwasem karboksylowym tworząc amid[1][2][3]. Nazwa reakcji pochodzi od nazwiska Ivara Ugiego, który odkrył ją w 1959 roku.

Ogólne równanie reakcji Ugiego

Reakcja Ugiego jest egzotermiczna, a jej szybkość zależy od szybkości wkraplania izonitrylu. Wysokie stężenie (0,5–2,0 M) reagentów daje najwyższe wydajności. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach polarnych, aprotycznych np. DMF. Jako rozpuszczalnik można także, z powodzeniem, stosować niektóre rozpuszczalniki polarne i protyczne jak metanol czy etanol. Reakcja nie wymaga stosowania katalizatora. Badania dowiodły, iż powstająca jako produkt uboczny cząsteczka wody przyspiesza reakcję[4][5][6][7][8][9][10][11].

Mechanizm reakcji

edytuj

W pierwszym etapie reakcji z aminy i ketonu powstaje imina (1). Następcza reakcji iminy z izonitrylem i kwasem karboksylowym daje produkt przejściowy 2, który przegrupowuje się do amidu 3. Dokładny mechanizm powstawania produktu pośredniego 2 nie jest znany.

 
The mechanism of the Ugi reaction

Reakcję można także przeprowadzić używając jako substratu iminy, bez konieczności jej syntezowania.

Jeden z postulowanych mechanizmów reakcji przedstawiono poniżej[12].

 
Mechanizm reakcji Ugiego

Amina 1 i keton 2 tworzą iminę 3 oraz jedną cząsteczkę wody. W kolejnej reakcji elementarnej następuje wymiana protonu z kwasu karboksylowego 4 w wyniku czego powstaje jon iminowy 5, który w wyniku addycji nukleofilowej przyłącza izonitryl 6. Przyłączenie następuje pomiędzy terminalnym atomem węgla w izonitrylu i atomem węgla z grupy iminowej. Do powstałego kationu przejściowego 7, w wyniku kolejnej addycji nukleofilowej, przyłącza się reszta kwasu karboksylowego, dając kolejny produkt przejściowy 8. Ostatnim etapem jest przegrupowanie Mumma z przeniesieniem grupy acylowej przy podstawniku R4 z atomu tlenu na atom azotu. Wszystkie etapy, poza przegrupowaniem Mumma, są odwracalne.

Odmiany

edytuj

Połączenie różnych substratów

edytuj

Używając bifunkcyjnych substratów znacznie zwiększa się różnorodność możliwych produktów reakcji. Reakcję Ugiego można połączyć z wewnątrzcząsteczkową reakcją Dielsa-Aldera[13].

W przypadku, gdy zamiast kwasu karboksylowego zastosuje się fenol, ostatni etap, którym jest przegrupowanie Mumma, zostanie zastąpiony przegrupowaniem Smilego[14].

   
Połączenie reakcji Ugiego i Dielsa Aldera Połączenie reakcji Ugiego i Smilego

Kolejnym przykładem, w którym połączono dwie reakcje jest kombinacja z reakcją Buchwalda-Hartwiga[15]. W połączeniu Ugi-Heck, reakcja Hecka zachodzi w drugim etapie syntezy[16].

   
Połączenie reakcji Ugiego i Buchwalda-Hartwiga Połączenie reakcji Ugiego i Hecka

Połączenie kwasu i aminy w jeden związek

edytuj

Zastosowanie β-aminokwasu daje β-laktam[17]. Połączenie to opiera się na transferze grupy acylowej, w przegrupowaniu Mumma, z utworzeniem czteroczłonowego pierścienia. Reakcja taka zachodzi w temperaturze pokojowej w metanolu. Przykładowo p-nitrobenzaldehyd tworzy w tej reakcji β-laktampokaany na rysunku z wydajnością 71%. Powstaje mieszanina dwóch stereoizomerów w stosunku 4:1.

 
Przykład użycia reakcji Ugiego do wytworzenia β-laktamu

Połączenie grupy karbonylowej i karboksylowej w jeden związek

edytuj

Możliwe jest przeprowadzenie reakcji, w której grupy acylowa i karboksylowa znajdują się w jednej cząsteczce. Wynikiem tej reakcji są laktamy o różnej wielkości pierścienia[18][19].

Zastosowanie

edytuj

Synteza chemiczna

edytuj

Reakcja Ugiego daje możliwość syntezy ogromnej ilości nowych związków chemicznych, stosując różne ketony, aldehydy, kwasy i izonitryle. Otrzymane substancje mogą okazać się przydatne w opracowaniu nowych substancji aktywnych farmaceutycznie. Jedyną wadą jest brak różnorodności produktów, jednak połączenie tej reakcji z innymi zwiększa różnorodność otrzymywanych produktów.

Przykładem połączenia reakcji Ugiego z inną reakcją jest synteza izochinoliny, w której zastosowano reakcję Hecka[20].

Przemysł farmaceutyczny

edytuj

Produkty farmaceutyczne otrzymywane w reakcji Ugiego to m.in. indynawir[21], lidokaina oraz bupiwakaina.

Przypisy

edytuj
  1. ↑ I. Ugi i inni, Versuche mit Isonitrilen, „Angew. Chem.”, 71 (11), 1959, s. 386, DOI: 10.1002/ange.19590711110 (ang.).
  2. ↑ I Ugi, C. Steinbrückner, Über ein neues Kondensations-Prinzip, „Angew. Chem.”, 72 (7–8), 1960, s. 267–268, DOI: 10.1002/ange.19600720709 (ang.).
  3. ↑ I. Ugi, The α-Addition of Immonium Ions and Anions to Isonitriles Accompanied by Secondary Reactions, „Angewandte Chemie International Edition in English”, 1 (1), 1962, s. 8–21, DOI: 10.1002/anie.196200081 (ang.).
  4. ↑ M.C. Pirrung, K.D. Sarma, Multicomponent Reactions Are Accelerated in Water, „Journal of the American Chemical Society”, 126 (2), 2004, s. 444–445, DOI: 10.1021/ja038583a, PMID: 14719923 (ang.).
  5. ↑ Ugi i inni, Comprehensive Organic Synthesis, [w:] The Passerini and Ugi Reactions, Oxford: Pergamon, 1991, s. 1083–1109, ISBN 0-08-040593-2 (ang.).
  6. ↑ I. Ugi, B. Werner, A. Dömling, The Chemistry of Isocyanides, their MultiComponent Reactions and their Libraries, „Molecules”, 8, 2003, s. 53–66, DOI: 10.3390/80100053 (ang.).
  7. ↑ L. Banfi, R. Riva, The Passerini Reaction, [w:] Larry E. Overman (red.), Organic reactions, New York: Wiley, 2005, ISBN 0-471-68260-8, OCLC 57355048.
  8. ↑ Tempest P.A., Recent advances in heterocycle generation using the efficient Ugi multiple-component condensation reaction, „Current Opinion in Drug Discovery & Development”, 8 (6), 2005, s. 776–788, DOI: 10.1002/chin.200615243język, =, en, PMID: 16312152.
  9. ↑ I. Ugi, S. Heck, The multicomponent reactions and their libraries for natural and preparative chemistry, „Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening”, 4 (1), 2001, s. 1–34, DOI: 10.2174/1386207013331291, PMID: 11281825 (ang.).
  10. ↑ Hugues Bienaymé i inni, Maximizing Synthetic Efficiency: Multi-Component Transformations Lead the Way, „Chemistry – A European Journal”, 6 (18), 2000, s. 3321–3329, DOI: 10.1002/1521-3765(20000915)6:183.0.CO;2-A (ang.).
  11. ↑ Dömling A., Ugi I., Multicomponent Reactions with Isocyanides, „Angewandte Chemie International Edition in English”, 39 (18), 2000, s. 3168–3210, DOI: 10.1002/1521-3773(20000915)39:18<3168::AID-ANIE3168>3.0.CO;2-U (ang.).
  12. ↑ Scott E. Denmark, Yu Fan, Catalytic, Enantioselective α-Additions of Isocyanides: Lewis Base Catalyzed Passerini-Type Reactions, „Journal of Organic Chemistry”, 70 (24), 2005, s. 9667–9676, DOI: 10.1021/jo050549m, PMID: 16292793 (ang.).
  13. ↑ Alexei Ilyin i inni, Complexity-Enhancing Acid-Promoted Rearrangement of Tricyclic Products of Tandem Ugi 4CC/Intramolecular Diels-Alder Reaction, „Journal of Organic Chemistry”, 71 (25), 2006, s. 9544–9547, DOI: 10.1021/jo061825f (ang.).
  14. ↑ Laurent El Kaim i inni, Direct Access to Heterocyclic Scaffolds by New Multicomponent Ugi-Smiles Couplings, „Organic Letters”, 8 (18), 2006, s. 4019–4021, DOI: 10.1021/ol061605o (ang.).
  15. ↑ Florence Bonnaterre, Michèle Bois-Choussy, Jieping Zhu, Rapid Access to Oxindoles by the Combined Use of an Ugi Four-Component Reaction and a Microwave-Assisted Intramolecular Buchwald-Hartwig Amidation Reaction, „Organic Letters”, 8 (19), 2006, s. 4351–4354, DOI: 10.1021/ol061755z (ang.).
  16. ↑ Zhibo Ma i inni, Synthesis of Functionalized Quinolines via Ugi and Pd-Catalyzed Intramolecular Arylation Reactions, „J. Comb. Chem”, 8 (5), 2006, s. 696–704, DOI: 10.1021/cc060066b (ang.).
  17. ↑ S. Gedey, J. Van der Eycken, F. Fülöp, Liquid-Phase Combinatorial Synthesis of Alicyclic β-Lactams via Ugi Four-Component Reaction, „Organic Letters”, 4 (11), 2002, s. 1967–1969, DOI: 10.1021/ol025986r (ang.).
  18. ↑ J. Zhang i inni, Unique Structures Generated by Ugi 3CC Reactions Using Bifunctional Starting Materials Containing Aldehyde and Carboxylic Acid, „Journal of Organic Chemistry”, 64 (3), 1999, s. 1074–1076, DOI: 10.1021/jo982192a, PMID: 11674195 (ang.).
  19. ↑ Short K. M., Mjalli A.M. M., A solid-phase combinatorial method for the synthesis of novel 5- and 6-membered ring lactams, „Tetrahedron Letters”, 38 (18), 1997, s. 359–362, DOI: 10.1021/ol048791n, PMID: 15330611 (ang.).
  20. ↑ Z. Xiang i inni, Novel Pd-II-mediated cascade carboxylative annulation to construct benzo[b]furan-3-carboxylic acids, „Organic Letters”, 6 (18), 2004, s. 3155–3158, DOI: 10.1021/ol048791n, PMID: 15330611 (ang.).
  21. ↑ K. Rossen i inni, An efficient asymmetric hydrogenation approach to the synthesis of the Crixivan piperazine intermediate, „Tetrahedron Letters”, 39 (38), 1998, s. 6823–6826, DOI: 10.1016/S0040-4039(98)01484-1 (ang.).
Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Reakcja_Ugiego&oldid=73873724”