Otwórz menu główne

Azatiopryna

związek chemiczny

Azatiopryna (łac. Azathioprinum) – organiczny związek chemiczny, antymetabolit, lek o silnym działaniu immunosupresyjnym i cytotoksycznym, który jest metylonitroimidazolową pochodną 6-merkaptopuryny. Po podaniu ulega biotransformacji w wątrobie i nerkach do 6-merkaptopuryny i metylonitroimidazolu. Końcowym metabolitem jest kwas tiomoczowy, który ulega wydaleniu z moczem. W Polsce azatiopryna jako lek jest dostępna pod nazwą handlową Imuran i Azathioprine, w postaci niewielkich żółtych lub koloru morelowego, obustronnie wypukłych tabletek z otoczką. Bywa też podawana dożylnie.

Azatiopryna
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C9H7N7O2S
Masa molowa 277,26 g/mol
Wygląd jasnożółty proszek[1]
Identyfikacja
Numer CAS 446-86-6
55372-48-0 (siarczan)
55774-33-9 (sól sodowa)
PubChem 2265[2]
DrugBank DB00993[3]
Podobne związki
Podobne związki 6-merkaptopuryna, tioguanina
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC L04 AX01
Stosowanie w ciąży kategoria D

HistoriaEdytuj

Azatiopryna została po raz pierwszy wprowadzona do praktyki klinicznej przez sir Roya Calne'a, pioniera brytyjskiej transplantologii. Opierając się na pracy sir Petera Medewara dotyczącej immunologicznych przyczyn odrzucania przeszczepu, zaproponował wprowadzenie 6-merkaptopuryny jako leku immunosupresyjnego przy przeszczepieniu nerki. Odkryta potem azatiopryna zastąpiła 6-merkaptopurynę dzięki swojej mniejszej toksyczności. Przez lata terapia azatiopryną w połączeniu z glikokortykosteroidami była standardem w zapobieganiu odrzucania przeszczepu. W 1978 roku została zastąpiona cyklosporyną, również wprowadzoną przez Calne'a.

Mechanizm działaniaEdytuj

Blokuje poprzez alkilację grupy sulfhydrylowe, a dzięki uwalnianiu 6-merkaptopuryny działa jak antymetabolit dla zasad purynowych (powoduje zaburzenie syntezy DNA) w limfocytach stymulowanych antygenem. Lek działa przede wszystkim na komórki dzielące się. Azatiopryna hamuje proliferację limfocytów T oraz w mniejszym stopniu także limfocytów B.

Obecnie nieznana jest aktywność i farmakodynamika metylonitroimidazolu u ludzi (przeprowadzono szczątkowe badania na szczurach[7]. Przypuszcza się, że może on w pewien sposób wpływać na metabolizm i LADME powstającej 6-merkaptopuryny w porównaniu z klinicznie czystą 6-merkaptopuryną. Z badań medycznych wynika, że obecność komponenty metylonitroimidazolowej jest odpowiedzialna za dodatkową szkodliwość azatiopryny (włącznie ze znacznym zwiększeniem ryzyka raka skóry po ekspozycji na światło słoneczne) nawet w porównaniu z pochodnymi merkaptopuryny pozbawionymi podstawnika nitrowego, który wydaje się mieć kluczową rolę w jej zwiększeniu (sugerując się metabolizmem większości związków nitrowych, można podejrzewać że metylonitroimidazol – powstały w organizmie z azatiopryny – jest w stanie spowodować znaczne namnażanie wolnych rodników, których szkodliwe działanie jest znane nawet wśród laików)[8].

WskazaniaEdytuj

PrzeciwwskazaniaEdytuj

Nie wolno stosować w następujących przypadkach:

Ostrożnie:

  • osoby w podeszłym wieku
  • upośledzona czynność wątroby lub nerek.

Działania niepożądaneEdytuj

Azatiopryna jest hepatotoksyczna u ludzi i zwierząt, a także wykazuje właściwości mutagenne, co zostało wykazane w różnych badaniach medycznych[9][10].

Potencjał mutagenny azatiopryny jest wyższy niż w przypadku podobnych immunosupresantów; najprawdopodobniej przyczyną jest obecność grupy nitrowej, która w organizmie podlega przemianom metabolicznym (głównie redukcji) prowadzącym do nienormalnego podwyższenia liczebności wolnych rodników (m.in. ponadtlenkowych), a w następstwie do zjawiska stresu oksydacyjnego (także wraz z następującym poń uszkodzeniami mitochondrialnymi) zwłaszcza w tkankach najsilniej metabolizujących[11]. Notowano też obniżenie stężenia glutationu w wątrobie, co także można wytłumaczyć metabolizmem komponenty metylonitroimidazolowej.

Podczas przyjmowania leku należy unikać światła słonecznego, które może indukować raka skóry w wyniku fotosensybilacji azatiopryny[8]. Światło ultrafioletowe prowadzi do rozkładu azatiopryny połączonego z powstawaniem wolnych rodników[12].

Zaobserwowane niepożądane działania azatiopryny:

U osób po przeszczepieniu narządów leczonych azatiopryną występuje zwiększona częstość zachorowań na choroby nowotworowe, a w przypadku łączenia dużych dawek azatiopryny z infliksymabem, także na wysoce zjadliwą odmianę skrajnie niebezpiecznego chłoniaka T-komórkowego.

Ryzyko takie wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu kilku immunosupresantów naraz, co należy mieć na uwadze w przypadku podejmowania decyzji o rozpoczęciu takiej terapii.

InterakcjeEdytuj

  • pochodne kwasu aminosalicylowego (np. 5-ASA, olsalazyna, sulfasalazyna) hamują czynność metylotransferazy tiopurynowej, co powinno się wziąć pod uwagę w razie terapii skojarzonej (np. w autoimmunologicznych chorobach zapalnych jelit)
  • zdecydowanie zaleca się unikać jakichkolwiek dawek alkoholu ze względu na skumulowanie efektu hepatotoksycznego
  • łączenie z innymi immunosupresantami (glikokortykosterydami, cyklosporyną, infliksymabem) wiąże się z możliwością nadmiernego hamowania funkcji układu odpornościowego lub szpiku kostnego
  • w testach in vitro furosemid zaburzał metabolizm azatiopryny w tkance wątrobowej, znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało jeszcze wyjaśnione.

PreparatyEdytuj

  • Azathioprine
  • Imuran

PrzypisyEdytuj

  1. a b c d Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne: Farmakopea Polska VI. Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2002, s. 1176. ISBN 83-88157-18-3.
  2. Azatiopryna (CID: 2265) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  3. a b Azatiopryna (DB00993) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  4. Azatiopryna (ang.) w bazie ChemIDplus, United States National Library of Medicine. [dostęp 2012-02-21].
  5. Department of Chemistry, The University of Akron: Azathioprine (ang.). [dostęp 2012-02-21].
  6. Azatiopryna (ZVG: 103837) (ang. • niem.) w bazie GESTIS, Institut für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung (IFA). [dostęp 2011-03-16].
  7. THE METABOLIC FATE OF THE METHYLNITROIMIDAZOLE MOIETY OF AZATHIOPRINE IN THE RAT | Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, jpet.aspetjournals.org [dostęp 2017-11-22] (ang.).
  8. a b PHOTOCHEMICAL SENSITIZATION BY AZATHIOPRINE AND ITS METABOLITES. PART 3. A DIRECT EPR AND SPIN-TRAPPING STUDY OF LIGHT-INDUCED FREE RADICALS FROM 6-MERCAPTOPURINE AND ITS OXID...
  9. Reduktywna aktywacja nitroheterocyklicznych związków może być przyczyną ich stosunkowo wysokiej mutagenności
  10. Azathioprine Acts upon Rat Hepatocyte Mitochondria and Stress-Activated Protein Kinases Leading to Necrosis: Protective Role of N-Acetyl-L-cysteine | Journal of Pharmacol..., jpet.aspetjournals.org [dostęp 2017-11-22] (ang.).
  11. Redirecting, linkinghub.elsevier.com [dostęp 2017-11-22].
  12. Generation of Radical Anions from Metronidazole, Misonidazole and Azathioprine by Photoreduction in the Presence of EDTA: International Journal of Radiation Biology and Relate..., informahealthcare.com [dostęp 2017-11-22] (ang.).

BibliografiaEdytuj

  • Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2006, s. 85. ISBN 83-7430-060-4.