Cynakalcet

związek chemiczny

Cynakalcet (łac. Cinacalcetum) – lek kalcymimetyczny, obniżający stężenie parathormonu we krwi[4][5].

Cynakalcet
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C22H22F3N
Masa molowa 357,41 g/mol
Wygląd białe, krystaliczne ciało stałe[1]
Identyfikacja
Numer CAS 226256-56-0
364782-34-3 (HCl)
PubChem 156419[2]
DrugBank DB01012[3]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC H05 BX01

Mechanizm działaniaEdytuj

Na powierzchni komórek przytarczyc znajdują się receptory wapniowe, które regulują wydzielanie parathormonu w zależności od stężenia wapnia we krwi. Cynakalcet podwyższa wrażliwość tych receptorów na wapń pozakomórkowy, obniżając tym samym produkcję i stężenie parathormonu. Pociąga to za sobą spadek stężenia wapnia w surowicy[6].
Działanie leku jest silnie skorelowane z osiąganym przez niego stężeniem. Po około 2–6 godzinach od momentu podania, gdy cynakalcet osiąga Cmax, następuje maksymalna supresja wydzielania PTH. Wraz ze spadkiem stężenia leku, poziom parathormonu wzrasta w ciągu 12 godzin od momentu podania cynakalcetu. Zahamowanie wydzielania PTH utrzymuje się na mniej więcej stałym poziomie do momentu podania kolejnej dawki leku. Stałe stężenie wapnia we krwi uzyskuje się po około 7 dniach zażywania cynakalcetu.

Farmakokinetyka[7]Edytuj

Lek wchłania się dość słabo z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie we krwi po około 2–6 godzinach od momentu podania[8]. Pokarm znacznie zwiększa biodostępność cynakalcetu[9]. Okres półtrwania jest dwufazowy. Pierwsza faza trwa około 6 godzin, druga – do 30–40 godzin. Lek wiąże się z białkami osocza w 97%.
Metabolizm zachodzi w wątrobie przy udziale CYP3A4 oraz CYP1A2[10] i opiera się o oksydację i późniejsze sprzęganie[11]. Tak powstałe, nieaktywne farmakologicznie metabolity wydalane są w około 80% z moczem, a w 15% z kałem[8].

WskazaniaEdytuj

Cynakalcet stosowany jest w leczeniu:

W badaniu EVOLVE z udziałem 3883 dializowanych chorych z umiarkowaną lub znaczną nadczynnością przytarczyc cynakalcet nie zmniejszył jednak ryzyka zgonu i częstości powikłań sercowo-naczyniowych, dodatkowo znamiennie częściej niż w grupie placebo powodując hipokalcemię i zaburzenia żołądkowo-jelitowe[18].

PrzeciwwskazaniaEdytuj

Nadwrażliwość na substancję czynną lub jakikolwiek inny składnik preparatu.

Ostrzeżenia specjalneEdytuj

  1. Istnieje ryzyko wystąpienia drgawek podczas leczenia cynakalcetem. Jest to prawdopodobnie wywołane obniżeniem progu drgawkowego spowodowanym spadkiem stężenia wapnia we krwi.
  2. W trakcie leczenia cynakalcetem, u pacjentów cierpiących na niewydolność serca wystąpić może zaostrzenie choroby lub spadek ciśnienia krwi[19].
  3. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć poziom wapnia we krwi. Nie należy podawać cynakalcetu osobom, u których stwierdzono hipokalcemię. W przypadku wystąpienia hipokalcemii w trakcie zażywania leku należy zastosować środki wiążące fosforany zawierające wapń, witaminy grupy D i/lub zmienić stężenie wapnia w płynie dializacyjnym.
  4. Cynakalcet nie jest wskazany u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Badania kliniczne dowiodły, że w tej grupie chorych istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hipokalcemii.
  5. W trakcie leczenia cynakalcetem może się rozwinąć adynamiczna choroba kości, która ma związek z obniżonym poziomem parathormonu we krwi[13]. Należy więc monitorować stężenie PTH u chorych leczonych tym lekiem. Dawkę należy zmniejszyć w sytuacji, gdy stężenie PTH jest 1,5 raza mniejsze od górnej granicy normy.
  6. Cynakalcet powoduje spadek stężenia wolnego testosteronu we krwi średnio o 31,3%. Nie jest znana kliniczna istotność tego działania.
  7. Należy zachować ostrożność w przypadku chorych cierpiących na niewydolność wątroby, szczególnie podczas zwiększania dawki leku oraz kontynuacji leczenia.
  8. Nie stwierdzono szkodliwego oddziaływania leku na płód w badaniach na szczurach. Przed podjęciem decyzji o podawaniu leku kobietom w ciąży należy rozważyć potencjalne korzyści dla matki i potencjalne zagrożenia dla płodu.
  9. Badania na szczurach dowodzą, że cynakalcet przenika do mleka matki. Należy rozważyć przerwanie karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia cynakalcetem.

InterakcjeEdytuj

Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4. Należy więc zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu tego leku wraz z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol[20], itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) lub jego induktorami (np. ryfampicyna).
Cynakalcet in vitro jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2. Należy więc dostosować dawkę u palaczy tytoniu (klirens wyższy o 36-38%) oraz u osób przyjmujących silne inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna).

Cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6. Konieczne jest dostosowanie dawek leków o wąskim indeksie terapeutycznym i indywidualnym dawkowaniu, w metabolizmie których uczestniczy ten izoenzym (np. klomipramina, dezypramina[21], nortryptylina, propafenon, metoprolol podawany przy niewydolności serca, flekainid).

Działania niepożądaneEdytuj

Najczęściej zgłaszanymi objawami ubocznymi, związanymi ze stosowaniem cynakalcetu, są nudności i wymioty. Występują one odpowiednio u 31% i 27% pacjentów. Mają one charakter lekki do umiarkowanego i w większości przypadków ustępują w trakcie leczenia. Często pojawiają się również:

  • jadłowstręt,
  • zawroty głowy, parestezje,
  • wysypka,
  • bóle mięśniowe,
  • osłabienie,
  • hipokalcemia.

Znacznie rzadziej wystąpić mogą zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (niestrawność, biegunka), reakcje nadwrażliwości o charakterze immunologicznym oraz drgawki.

PreparatyEdytuj

PrzypisyEdytuj

  1. a b c Informacje FDA o leku (ang.). [dostęp 15 kwietnia 2009].
  2. Cynakalcet (CID: 156419) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  3. a b c Cynakalcet (DB01012) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  4. Dong BJ. Cinacalcet: An oral calcimimetic agent for the management of hyperparathyroidism.. „Clinical therapeutics”. 11 (27), s. 1725–51, listopad 2005. DOI: 10.1016/j.clinthera.2005.11.015. PMID: 16368445. 
  5. Goodman W.G., Hladik G.A., Turner S.A., Blaisdell P.W., Goodkin D.A., Liu W., Barri Y.M., Cohen R.M., Coburn J.W. The Calcimimetic agent AMG 073 lowers plasma parathyroid hormone levels in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism.. „Journal of the American Society of Nephrology : JASN”. 4 (13), s. 1017–24, kwiecień 2002. PMID: 11912261. 
  6. Giotta N., Marino A. Calcimimetics, calcium set point and calcium balance.. „Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association”. 12 (23), s. 4083–4, grudzień 2008. DOI: 10.1093/ndt/gfn440. PMID: 18728157. 
  7. Nemeth E.F., Heaton W.H., Miller M., Fox J., Balandrin M.F., Van Wagenen B.C., Colloton M., Karbon W., Scherrer J., Shatzen E., Rishton G., Scully S., Qi M., Harris R., Lacey D., Martin D. Pharmacodynamics of the type II calcimimetic compound cinacalcet HCl.. „The Journal of pharmacology and experimental therapeutics”. 2 (308), s. 627–35, luty 2004. DOI: 10.1124/jpet.103.057273. PMID: 14593085. 
  8. a b Serra A.L., Braun S.C., Starke A., Savoca R., Hersberger M., Russmann S., Corti N., Wüthrich R.P. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cinacalcet in patients with hyperparathyroidism after renal transplantation.. „American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons”. 4 (8), s. 803–10, kwiecień 2008. DOI: 10.1111/j.1600-6143.2007.02136.x. PMID: 18318784. 
  9. Schaefer R.M., Bover J., Dellanna F., Sanz D., Asensio C., Sánchez González M.C., Gross P., Zani V., Carter D., Jehle P.M. Efficacy of cinacalcet administered with the first meal after dialysis: the SENSOR Study.. „Clinical nephrology”. 2 (70), s. 126–34, sierpień 2008. PMID: 18793528. 
  10. Metabolizm przy udziale tego izoenzymu nie został opisany klinicznie.
  11. Kumar G.N., Sproul C., Poppe L., Turner S., Gohdes M., Ghoborah H., Padhi D., Roskos L. Metabolism and disposition of calcimimetic agent cinacalcet HCl in humans and animal models.. „Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals”. 12 (32), s. 1491–500, grudzień 2004. DOI: 10.1124/dmd.104.000604. PMID: 15328250. 
  12. Dorsch O. Use of cinacalcet in a patient on long-term dialysis with end-stage renal failure and refractory secondary hyperparathyroidism.. „Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association”. 2 (22), s. 637–40, luty 2007. DOI: 10.1093/ndt/gfl547. PMID: 17095580. 
  13. a b Lien YH., Silva AL., Whittman D. Effects of cinacalcet on bone mineral density in patients with secondary hyperparathyroidism.. „Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association”. 6 (20), s. 1232–7, czerwiec 2005. DOI: 10.1093/ndt/gfh829. PMID: 15840675. 
  14. Peacock M., Bilezikian J.P., Klassen P.S., Guo M.D., Turner S.A., Shoback D. Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism.. „The Journal of clinical endocrinology and metabolism”. 1 (90), s. 135–41, styczeń 2005. DOI: 10.1210/jc.2004-0842. PMID: 15522938. 
  15. Shoback D.M., Bilezikian J.P., Turner S.A., McCary L.C., Guo M.D., Peacock M. The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in subjects with primary hyperparathyroidism.. „The Journal of clinical endocrinology and metabolism”. 12 (88), s. 5644–9, grudzień 2003. PMID: 14671147. 
  16. Silverberg S.J., Rubin M.R., Faiman C., Peacock M., Shoback D.M., Smallridge R.C., Schwanauer L.E., Olson K.A., Klassen P., Bilezikian J.P. Cinacalcet hydrochloride reduces the serum calcium concentration in inoperable parathyroid carcinoma.. „The Journal of clinical endocrinology and metabolism”. 10 (92), s. 3803–8, październik 2007. DOI: 10.1210/jc.2007-0585. PMID: 17666472. 
  17. Farford B., Presutti RJ., Moraghan TJ. Nonsurgical management of primary hyperparathyroidism.. „Mayo Clinic proceedings. Mayo Clinic”. 3 (82), s. 351–5, marzec 2007. PMID: 17352371. 
  18. The EVOLVE Trial Investigators. Effect of Cinacalcet on Cardiovascular Disease in Patients Undergoing Dialysis. „N Engl J Med”. 367, s. 2482–94, 2012-12-27. DOI: 10.1056/NEJMoa1205624 (ang.). [dostęp 2015-10-03]. 
  19. Tilling L., Colin Forfar J. Cinacalcet-associated cardiogenic shock in a patient with cardiomyopathy.. „Clinical therapeutics”. 2 (29), s. 352–6, luty 2007. DOI: 10.1016/j.clinthera.2007.02.002. PMID: 17472827. 
  20. Harris R.Z., Salfi M., Sullivan J.T., Padhi D. Pharmacokinetics of cinacalcet hydrochloride when administered with ketoconazole.. „Clinical pharmacokinetics”. 6 (46), s. 495–501, 2007. PMID: 17518508. 
  21. Harris R.Z., Salfi M., Posvar E., Hoelscher D., Padhi D. Pharmacokinetics of desipramine HCl when administered with cinacalcet HCl.. „European journal of clinical pharmacology”. 2 (63), s. 159–63, luty 2007. DOI: 10.1007/s00228-006-0129-8. PMID: 16680561. 

BibliografiaEdytuj