Fluoksetyna

związek chemiczny

Fluoksetynaorganiczny związek chemiczny stosowany jako lek przeciwdepresyjny, głównie w leczeniu zaburzeń depresyjnych oraz obsesyjno-kompulsyjnych. Ponadto znalazła zastosowanie w leczeniu bulimii, przedmiesiączkowych zaburzeń dysforycznych, zespołu lęku napadowego i depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (w połączeniu z olanzapiną). Należy do grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI).

Fluoksetyna
enancjomery fluoksetyny: (R) u góry, (S) u dołu
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C17H18F3NO

Masa molowa

309,3 g/mol

Identyfikacja
Numer CAS

54910-89-3

PubChem

3386

DrugBank

DB00472

Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC

N06AB03

Stosowanie w ciąży

kategoria C

Fluoksetyna stosowana jest w lecznictwie najczęściej w postaci chlorowodorku. Wprowadzona do lecznictwa w 1986 roku (Belgia). Jednak bardziej znana na świecie dopiero od 1988 roku. Jest oryginalnym lekiem amerykańskiej firmy farmaceutycznej Eli Lilly and Company, która wprowadziła go na rynek pod nazwą handlową Prozac.

Mechanizm działania

edytuj

Mechanizm działania farmakologicznego fluoksetyny (i innych leków z grupy SSRI) polega na hamowaniu zwrotnego wychwytu serotoniny przez blokowanie transportera serotoniny (SERT).

Dowiedziono, że fluoksetyna jest także antagonistą receptorów 5-HT2C. Antagonizm wobec tych receptorów prowadzi do odhamowania uwalniania noradrenaliny i dopaminy i nasilenia przekaźnictwa noradrenergicznego i dopaminergicznego (stąd fluoksetyna może być dodatkowo określana jako dysinhibitor noradrenaliny i dopaminy). Fluoksetyna w mniejszym stopniu i jedynie w dużych dawkach słabo blokuje wychwyt zwrotny noradrenaliny, działając na transporter noradrenaliny.

Fluoksetyna jest agonistą receptora σ-1, ale znaczenie kliniczne tej właściwości jest niejasne[3][4].

Wartości stałej dysocjacji Ki dla fluoksetyny i norfluoksetyny[5]:

Receptor Fluoksetyna Norfluoksetyna
SERT 1 19
NET 660 2700
DAT 4180 420
5-HT2A 200 300
5-HT2B ≥5000 ≥5100
5-HT2C 260 91
M1 870 1200
M2 2700 4600
M3 1000 760
M4 2900 2600
M5 2700 2200

Metabolizm

edytuj

Fluoksetyna jest metabolizowana głównie w wątrobie do aktywnej norfluoksetyny oraz wielu innych, niezidentyfikowanych metabolitów. Norfluoksetyna powstaje w procesie demetylacji, czyli usunięcia grupy metylowej CH
3
z cząsteczki fluoksetyny. Proces ten zachodzi z udziałem izoenzymu cytochromu P450 CYP2D6. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że S-norfluoksetyna jest silnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, a jej aktywność jest zasadniczo porównywalna do R i S-fluoksetyny. R-Norfluoksetyna natomiast ma o wiele słabsze właściwości inhibujące. Eliminacja odbywa się głównie przez nerki w postaci nieaktywnych metabolitów.

Interakcje

edytuj

Fluoksetyny nie wolno zażywać równocześnie z inhibitorami MAO, niektórymi pochodnymi fenotiazyny, sibutraminą i niektórymi innymi lekami. Jednoczesne stosowanie fluoksetyny i preparatów zawierających wyciągi z dziurawca zwyczajnego może spowodować nasilenie działania serotoninergicznego, w tym potencjalnie śmiertelny zespół serotoninowy.

Działania niepożądane

edytuj

U niektórych pacjentów mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak: agresywne zachowania, ogólne osłabienie, gorączka, suchość w ustach, zaburzenia ze strony układu pokarmowego, podenerwowanie, bezsenność (z tego powodu nie powinna być stosowana wieczorem), bóle głowy, niepokój, nadmierne pocenie się, drżenie rąk, zmniejszenie łaknienia i spadek masy ciała, alergie, wysypka, obniżenie libido, zaburzenia widzenia (niewyraźne widzenie jak przy dużej wadzie wzroku). U pacjentów predysponowanych istnieje ryzyko wystąpienia zaburzeń typu mania/hipomania[6] oraz nasilenie epizodów zaburzenia dwubiegunowego z szybką zmianą faz (ang. rapid cycling)[7]. Stwierdzono także przypadki wystąpienia mimowolnego orgazmu u kobiet oraz częstego ziewania niezwiązanego z sennością[8]. Ze strony układu nerwowego mogą wystąpić zawroty głowy, uczucie ogólnego zmęczenia, przemijające zaburzenia ruchowe (skurcze mięśni, niepanowanie nad skurczami i rozkurczami mięśni dużych partii ciała, niezborność ruchów, drżenie, drgawki kloniczne mięśni, niepanowanie nad ruchem gałek ocznych), napady drgawkowe, niepokój psychoruchowy, omamy, dezorientacja, lęk i nerwowość, napady paniki. Działania niepożądane na ogół słabną lub mijają w miarę kontynuacji podawania fluoksetyny. Może także zaburzać zdolność do prowadzenia pojazdów oraz obsługi urządzeń mechanicznych.

Możliwe jest również wystąpienie PSSD.

Popularność

edytuj

Ze względu na rozgłos w mediach mówiący o właściwościach wyjątkowo poprawiających nastrój fluoksetyna została przez niektórych okrzyknięta „pigułką szczęścia”[9][10].

Dodatkowe badania

edytuj

Metaanaliza 35 badań klinicznych czterech leków antydepresyjnych (fluoksetyna, paroksetyna, nefazodon, wenlafaksyna) została opublikowana w lutym 2008. Te antydepresanty należące do trzech różnych grup farmakologicznych zostały poddane analizie łącznie i nie uwzględniono ich osobnego działania. Wykazano, że skuteczność antydepresantów względem placebo wzrasta wraz ze stopniem ciężkości depresji i ich skuteczność spełnia warunki istotności statystycznej, ale nie kryteria istotności klinicznej według National Institute for Health and Clinical Excellence[11] (wynik jest istotny statystycznie, ale nieistotny klinicznie, gdy obserwowana różnica jest niewielka względem wpływu na zdrowie pacjenta). Niektóre artykuły w prasie („Mit prozaku”[12], „Prozak nie pomaga większości pacjentów chorującym na depresję”[13][14]) przedstawiały wyniki badań o skuteczności fluoksetyny jako odkrycie jej nieskutecznego działania. W następnym artykule autorzy metaanalizy stwierdzili, że „niestety w pierwszych doniesieniach w mediach często przedstawiano wyniki jako dowód, że «leki przeciwdepresyjne nie działają», co było niewłaściwą interpretacją naszych bardziej złożonych ustaleń”[15].

Preparaty

edytuj
 
Kapsułki preparatu Prozac 20 mg (preparat oryginalny, obecnie niedostępny na rynku krajowym)

Preparaty fluoksetyny dopuszczone do obrotu w Polsce:

  • Andepin – kapsułki twarde, 20 mg – Przedsiębiorstwo Farmaceutyczno-Chemiczne „Synteza” Sp. z o.o.
  • Bioxetin – tabletki, 20 mg – Sanofi-Aventis Sp. z o.o.
  • Deprexetin – kapsułki twarde, 20 mg – PharmaSwiss Česká republika s.r.o.
  • Fluoksetyna EGIS – kapsułki twarde, 10/20 mg – Egis Pharmaceuticals PLC
  • Fluoxetin Polpharma – kapsułki twarde, 20 mg – Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
  • Fluoxetin Aurovitas – kapsułki twarde, 20 mg – Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.
  • Fluoxetine Vitabalans – tabletki powlekane, 20 mg – Vitabalans Oy
  • Fluxemed – kapsułki twarde, 20 mg – PRO.MED.CS. Praha a.s.
  • Seronil – kapsułki twarde, 10/20 mg – Orion Corporation

Przypisy

edytuj
  1. a b c d Fluoxetine, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00472 [dostęp 2020-03-20] (ang.).
  2. Charakterystyka produktu leczniczego Fluoxetin Polpharma, 20 mg, kapsułki twarde [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2019-10-14] [zarchiwizowane z adresu 2020-06-25].
  3. N. Narita i inni, Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with subtypes of sigma receptors in rat brain, „European Journal of Pharmacology”, 307 (1), 1996, s. 117–119, DOI10.1016/0014-2999(96)00254-3, PMID8831113.
  4. Kenji Hashimoto, Sigma-1 receptors and selective serotonin reuptake inhibitors: clinical implications of their relationship, „Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry”, 9 (3), 2009, s. 197–204, DOI10.2174/1871524910909030197, PMID20021354.
  5. PDSP Ki database [online], University of North Carolina [dostęp 2019-10-14] (ang.).
  6. David J. Bond i inni, Antidepressant-associated mood elevations in bipolar II disorder compared with bipolar I disorder and major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis, „The Journal of Clinical Psychiatry”, 69 (10), 2008, s. 1589–1601, DOI10.4088/jcp.v69n1009, PMID19192442.
  7. Keming Gao i inni, Treatment-emergent mania/hypomania during antidepressant monotherapy in patients with rapid cycling bipolar disorder, „Bipolar Disorders”, 10 (8), 2008, s. 907–915, DOI10.1111/j.1399-5618.2008.00637.x, PMID19594506.
  8. J.G. Modell, Repeated observations of yawning, clitoral engorgement, and orgasm associated with fluoxetine administration, „Journal of Clinical Psychopharmacology”, 9 (1), 1989, s. 63–65, PMID2785122 (ang.).
  9. Wojciech Tochman, Depresja jest chorobą, [w:] Gazeta.pl [online], wywiad z prof. dr. hab. Stanisławem Pużyńskim, 28 lutego 2001 [zarchiwizowane z adresu 2009-02-25].
  10. Izabela Marczak, Upadek pigułki szczęścia, [w:] Dziennik.pl [online], 27 lutego 2008 [zarchiwizowane z adresu 2017-03-11].
  11. Irving Kirsch i inni, Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration, „PLoS medicine”, 5 (2), 2008, e45, DOI10.1371/journal.pmed.0050045, PMID18303940, PMCIDPMC2253608.
  12. Darian Leader, The creation of the Prozac myth [online], The Guardian, 27 lutego 2008 [dostęp 2008-03-01] [zarchiwizowane z adresu 2019-12-02] (ang.).
  13. Michael Day, Prozac does not work in majority of depressed patients, [w:] New Scientist [online], 26 lutego 2008 [dostęp 2008-03-01] [zarchiwizowane z adresu 2015-06-10] (ang.).
  14. Laura Blue, Antidepressants Hardly Help, [w:] Time [online], 26 lutego 2008 [dostęp 2008-03-01] [zarchiwizowane z adresu 2015-06-11] (ang.).
  15. Johnson B.T., Kirsch I., Do antidepressants work? Statistical significance versus clinical benefits, „Significance”, 2 (5), 2008, s. 54–58, DOI10.1111/j.1740-9713.2008.00286.x.

Bibliografia

edytuj