Oksazolidynony

związek heterocykliczny zawierający pięcioczłonowy, nasycony pierścień z jednym heteroatomem tlenu i jednym heteroatomem azotu oraz grupę karbonylową przyłączoną do jednego z atomów węgla w pierścieniu

Oksazolidynony – grupa wielofunkcyjnych organicznych związków chemicznych, zawierających szkielet 1,3-oksazolidyn-2-onu. Wiele z nich wykazuje działanie bakteriostatyczne.

Budowa 1,3-oksazolidyn-2-onu, wspólnego elementu strukturalnego leków oksazolidynonowych

Historia edytuj

1,3-Oksazolidyn-2-on został opisany po raz pierwszy pod koniec XIX w.[1], natomiast aktywne biologiczne oksazolidynony zostały otrzymane w 1978 roku podczas badań prowadzonych w firmie DuPont, jednak ich działanie bakteriostatyczne zostało odkryte dopiero w 1987 roku[2]. W 2000 roku na rynek farmaceutyczny został wprowadzony pierwszy lek tej grupy, linezolid, a drugim, i jak do tej pory (2019) ostatnim, był tedyzolid wprowadzony w 2014 roku[2].

Oksazolidynony edytuj

Zarejestrowane oksazolidynony
Nazwa
farmaceutyczna
Wzór chemiczny Nazwa
preparatu
oryginalnego
Leki
generyczne
linezolid[3]   Zyvoxid Tak
tedyzolid[4]   Sivextro Nie
Oksazolidynony w trakcie badań klinicznych[2]
Nazwa
farmaceutyczna
Wzór chemiczny Inne nazwy Faza badań klinicznych
delpazolid   LCB01-0371 II[5]
kadazolid[a][b]   ACT-179811 III[6]
kontezolid   MRX-I III[7]
posyzolid[a]   AZD2563
AZD5847
II[8]
radezolid   Rx-01_667
RX-1741
II[9]
sutezolid   PNU-100480
PF-02341272
II[10]

Mechanizm działania edytuj

Oksazolidynony wiążą się z centrum transferazy peptydylowej podjednostki 50S rybosomu w kieszeni odpowiadającej funkcjonalnemu miejscu aminoacylowym (A), zasłaniając resztę aminoacylową tRNA związaną z miejscem A[11]. Oksazolidynony stabilizują również konformację urydyny 2585 w podjednostce 23S rRNA[11]. Powoduje to zakłócanie prawidłowego pozycjonowania tRNA na rybosomie[11], zwiększenie częstotliwość zmiany ramki odczytu oraz nonsensownej supresji translacji[12]. Ostatecznym efektem jest uniemożliwienie powstania kompleksu inicjacyjnego fMet-tRNA[13].

Zastosowanie edytuj

Oksazolidynony są w pierwszym rzędzie stosowane w leczeniu zakażeń wywołanych przez wielooporne bakterie Gram-dodatnie, takie jak metycylinooporne gronkowce (MRSA), wankomycynooporne enterokoki (VRE) oraz penicylinooporne pneumokoki (PRP)[13]. Linezolid znajduje również zastosowanie w leczeniu gruźlicy wielolekoopornej (MDR-TB)[13].

Zarejestrowane wskazania edytuj

Oporność edytuj

Pierwszym mechanizmem oporności na linezolid jest zmniejszenie powinowactwa miejsca wiązania do leku spowodowane mutacją G2576U lub rzadziej T2500A domeny V 23S rRNA[2]. Wystąpienie tych mutacji może być powodowane ekspozycją na antybiotyk powyżej 28 dni[2]. Drugim mechanizmem jest oporność związana z obecnością genu cfr (ang. chloramfenicol-florfenicol resistance), którego produktem jest metylotransferaza odpowiedzialna za metylację 23S rRNA w pozycji A2503[2]. Gen cfr jest znajdywany w transpozonach i plazmidach szczepów w wielu różnych lokalizacjach na świecie, co może świadczyć o jego łatwym się rozprzestrzenianiu[2].

Uwagi edytuj

  1. a b Badania zostały wstrzymane (2018).
  2. Kadazolid jest hybrydowym antybiotykiem zawierającym farmakofor właściwy dla chinolonów włączony w pierścień oksazolidyny[14].

Przypisy edytuj

  1. Ephraim Katchalski, Dov Ben Ishai, 2-Oxazolidones: synthesis from N-carbalkoxy-β-haloalkylamines, „Journal of Organic Chemistry”, 15 (5), 1950, s. 1067–1073, DOI10.1021/jo01151a025.
  2. a b c d e f g   I. Karpiuk, S. Tyski. Looking for the new preparations for antibacterial therapy. V. New antimicrobial agents from the oxazolidinones groups in clinical trials. „Przegl Epidemiol”. 71 (2), s. 207-219, 2017. PMID: 28872286. 
  3. a b c d Zyvoxid, 2 mg/ml, roztwór do infuzji – Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Centrum Systemów Informacyjnych Ochrony Zdrowia Rejestr Produktów Leczniczych [dostęp 2019-01-30].
  4. a b AbbVie Ltd, Sivextro 200 mg tabletki powlekane. Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Europejska Agencja Leków [dostęp 2019-01-29].
  5. Delpazolid - LegoChem Biosciences [online], Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
  6. Cadazolid - Actelion Pharmaceuticals [online], Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
  7. Contezolid - MicuRx Pharmaceuticals [online], Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
  8. Posizolid [online], Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
  9. Radezolid - Melinta Therapeutics [online], Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
  10. Sutezolid [online], Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
  11. a b c Daniel N. Wilson i inni, The oxazolidinone antibiotics perturb the ribosomal peptidyl-transferase center and effect tRNA positioning, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 105 (36), 2008, s. 13339–13344, DOI10.1073/pnas.0804276105, PMID18757750, PMCIDPMC2533191.
  12.   Katarzyna Szewczuk-Karpisz. Dogmat biologii molekularnej. Przegląd antybiotyków działających na poszczególne elementy maszynerii translacyjnej.. „Nauki Przyrodnicze”, s. 12-21, 2013. 
  13. a b c Franklin D. Lowy: Oxazolidinones. W: Jonathan Cohen, William G. Powderly, Steven M. Opal: Infectious Diseases. T. 2. Elsevier, 2017, s. 1230-1232.e1. DOI: 10.1016/C2013-1-00044-3. ISBN 978-0-7020-6285-8.
  14. A. Kali, MV. Charles, S. Srirangaraj. Cadazolid: A new hope in the treatment of Clostridium difficile infection.. „Australas Med J”. 8 (8), s. 253-62, 2015. DOI: 10.4066/AMJ.2015.2441. PMID: 26392822.