Proakceleryna

Proakceleryna (V czynnik krzepnięcia, czynnik labilny) – jeden z czynników krzepnięcia krwi. Jej aktywowana forma – czynnik Va – to główny kofaktor konwersji protrombiny (czynnik II) w trombinę. Jest to wielodomenowa glikoproteina, kodowana przez gen zlokalizowany na chromosomie 1q23. Jest inaktywowana przez aktywowane białko C (APC, ang. Activated Protein C). W przeciwieństwie do większości innych czynników krzepnięcia nie jest aktywna enzymatycznie, ale działa jako kofaktor. Jej niedobór prowadzi do predyspozycji do krwotoku, podczas gdy niektóre mutacje (w szczególności czynnik V Leiden) predysponują do zakrzepicy.

GenetykaEdytuj

Gen czynnika V znajduje się na pierwszym chromosomie (1q24). Jest genomowo spokrewniony z rodziną oksydaz wielokierunkowych i jest homologiczny do czynnika krzepnięcia VIII. Gen rozciąga się na 70 kb, składa się z 25 eksonów, a powstałe białko ma względną masę cząsteczkową około 330 kDa[1][2].

StrukturaEdytuj

Białko czynnika V składa się z sześciu domen: A1-A2-B-A3-C1-C2. Domeny A są homologiczne do domen A wiążącego miedź białka ceruloplazminy i podobnie jak one mają kształt trójkąta. Jon miedzi jest związany w interfejsie A1-A3, a A3 oddziałuje z plazmą[3]. Domeny C należą do rodziny domen dyskoidyn wiążących fosfolipidy (niezwiązanych z domeną C2), a domena C2 pośredniczy w wiązaniu z błoną. Koniec C domeny B działa jako kofaktor aktywacji antykoagulacyjnego białka C przez białko S[4][5].

Aktywacja czynnika V do czynnika Va odbywa się poprzez rozszczepienie i uwolnienie domeny B, po czym białko nie bierze już udziału w aktywacji białka C. Białko jest teraz podzielone na łańcuch ciężki (110 kDa), składający się z domen A1-A2 i łańcuch lekki (73 kDa), składający się z domen A3-C1-C2. Oba łańcuchy tworzą niekowalencyjnie kompleks w sposób zależny od wapnia. Kompleks ten jest czynnikiem prokoagulacyjnym Va[4].

FizjologiaEdytuj

Synteza czynnika V zachodzi głównie w wątrobie. W osoczu krąży jako cząsteczka jednołańcuchowa z okresem półtrwania 12–36 godzin[6]. Czynnik V jest zdolny do wiązania się z aktywowanymi płytkami krwi i jest aktywowany przez trombinę. Aktywowany czynnik V (tj. czynnik Va) jest kofaktorem kompleksu protrombinazy. Enzym aktywowanego czynnika X (FXa) wymaga wapnia i czynnika Va, aby przekształcić protrombinę w trombinę na błonie powierzchniowej komórki.

Czynnik Va jest rozkładany przez aktywowane białko C, jeden z głównych fizjologicznych inhibitorów krzepnięcia. W obecności trombomoduliny trombina zmniejsza krzepnięcie poprzez aktywację białka C. Z tego powodu stężenie i działanie białka C są ważnymi determinantami w pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego, przez którą trombina ogranicza swoją własną aktywację.

Rola w chorobachEdytuj

Znane są różne dziedziczne zaburzenia czynnika V. Niedobór jest związany z rzadką, łagodną postacią hemofilii (określaną jako parahemofilia lub parahemofilia Owrena), której częstość występowania wynosi około 1:1000 000. Dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Inne mutacje czynnika V są związane z zakrzepicą żylną. Są to najczęstsze dziedziczne przyczyny trombofilii (skłonność do tworzenia się skrzepów krwi). Najpowszechniejszy z nich, czynnik V Leiden, jest spowodowany zastąpieniem reszty argininy glutaminą w pozycji 506 (mutacja R506Q). Wszystkie mutacje prozakrzepowe czynnika V (czynnik V Leiden, czynnik V Cambridge, czynnik V Hong Kong) czynią go odpornym na rozszczepienie przez aktywowane białko C („oporność na APC”). Dlatego pozostaje aktywny i zwiększa tempo wytwarzania trombiny.

HistoriaEdytuj

Aż do odkrycia czynnika V uważano, że koagulacja krwi jest wynikiem współistnienia czterech czynników: wapnia (IV) i trombokinazy (III) razem działających na protrombinę (II) w celu wytworzenia fibrynogenu (I); model ten został stworzony przez Paula Morawitza w 1905 roku[7].

Sugestię, że może istnieć dodatkowy czynnik, wysunął norweski lekarz Paul Owren (1905–1990) w trakcie badań dotyczących skłonności do krwawień kobiety imieniem Mary. Cierpiała ona na krwawienia z nosa i krwotoki miesiączkowe przez większość swojego życia. Stwierdzono u niej wydłużony czas protrombinowy, co sugeruje niedobór witaminy K lub przewlekłą chorobę wątroby prowadzącą do niedoboru protrombiny. Jednak żadna z tych przyczyn nie miała miejsca. Owren wykazał to, korygując nieprawidłowości osoczem, z którego usunięto protrombinę. Używając surowicy Mary jako wskaźnika, odkrył, że „brakujący” czynnik, który nazwał V (w nawiązaniu do czynników I – IV w modelu Morawitza), miał szczególne cechy. Większość badań przeprowadzono podczas II wojny światowej i chociaż Owren opublikował swoje wyniki w Norwegii w 1944 r., nie mógł ich opublikować na arenie międzynarodowej, dopóki wojna się nie skończyła. W końcu publikacja pojawiła się w The Lancet w 1947 roku[7][8]. Możliwość wystąpienia dodatkowego czynnika krzepnięcia została początkowo odrzucona ze względów metodologicznych przez Armanda Quicka i Waltera Seegersa, światowych autorytetów w dziedzinie krzepnięcia krwi. Badania potwierdzające to odkrycie przez inne grupy badaczy doprowadziły do jego ostatecznego zatwierdzenia kilka lat później[7]. Owren początkowo zakładał, że czynnik V jest aktywowany przez inny czynnik, który nazwał czynnikiem VI (akceleryną), przyspieszającym przemianę protrombiny w trombinę[9]. Później odkryto, że czynnik V był aktywowany przez samą trombinę, a następnie przyjęto, że „czynnik VI” to po prostu aktywowana forma czynnika V[7][10].

Pełna sekwencja aminokwasów czynnika V została opublikowana w 1987 roku[11]. W 1994 roku opisano czynnik V Leiden, odporny na inaktywację przez białko C. Ta nieprawidłowość jest najczęstszą genetyczną przyczyną zakrzepicy[12].

InterakcjeEdytuj

Wykazano, że czynnik V oddziałuje z białkiem S[13][14].

PrzypisyEdytuj

  1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000198734.
  2. L.D. Cripe, K.D. Moore, W.H. Kane, Structure of the gene for human coagulation factor V, „Biochemistry”, 31 (15), 1992, s. 3777–3785, DOI10.1021/bi00130a007, PMID1567832 (ang.).
  3. Bruno O. Villoutreix, Björn Dahlbäck, Structural investigation of the A domains of human blood coagulation factor V by molecular modeling, „Protein Science”, 7 (6), 1998, s. 1317–1325, DOI10.1002/pro.5560070607, PMID9655335, PMCIDPMC2144041 (ang.).
  4. a b E. Thorelli, R.J. Kaufman, B. Dahlbäck, The C-terminal region of the factor V B-domain is crucial for the anticoagulant activity of factor V, „Journal of Biological Chemistry”, 273 (26), 1998, s. 16140–16145, DOI10.1074/jbc.273.26.16140, PMID9632668 (ang.).c?
  5. S. Macedo-Ribeiro i inni, Crystal structures of the membrane-binding C2 domain of human coagulation factor V, „Nature”, 402 (6760), 1999, s. 434–439, DOI10.1038/46594, PMID10586886 (ang.).c?
  6. J.N. Huang, M.A. Koerper, Factor V deficiency: a concise review, „Haemophilia: The Official Journal of the World Federation of Hemophilia”, 14 (6), 2008, s. 1164–1169, DOI10.1111/j.1365-2516.2008.01785.x, PMID19141156 (ang.).
  7. a b c d H. Stormorken, The discovery of factor V: a tricky clotting factor, „Journal of Thrombosis and Haemostasis”, 1 (2), 2003, s. 206–213, DOI10.1046/j.1538-7836.2003.00043.x, PMID12871488 (ang.).
  8. P.A. Owren, Parahaemophilia; haemorrhagic diathesis due to absence of a previously unknown clotting factor, „The Lancet”, 1 (6449), 1947, s. 446–448, PMID20293060 (ang.).c?
  9. PL. Giangrande, Six characters in search of an author: the history of the nomenclature of coagulation factors, „British Journal of Haematology”, 121 (5), 2003, s. 703–712, DOI10.1046/j.1365-2141.2003.04333.x, PMID12780784.
  10. Irving S. Wright, The Nomenclature of Blood Clotting Factors, „Thrombosis and Haemostasis”, 07 (02), 1962, s. 381–388, DOI10.1055/s-0038-1655480, ISSN 0340-6245 [dostęp 2020-11-29].
  11. R.J. Jenny i inni, Complete cDNA and derived amino acid sequence of human factor V, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 84 (14), 1987, s. 4846–4850, DOI10.1073/pnas.84.14.4846, PMID3110773, PMCIDPMC305202 (ang.).c?
  12. R.M. Bertina i inni, Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C, „Nature”, 369 (6475), 1994, s. 64–67, DOI10.1038/369064a0, PMID8164741 (ang.).c?
  13. M.J. Heeb i inni, C-terminal residues 621-635 of protein S are essential for binding to factor Va, „Journal of Biological Chemistry”, 274 (51), 1999, s. 36187–36192, DOI10.1074/jbc.274.51.36187, PMID10593904 (ang.).c?
  14. M.J. Heeb i inni, Binding of protein S to factor Va associated with inhibition of prothrombinase that is independent of activated protein C, „Journal of Biological Chemistry”, 268 (4), 1993, s. 2872–2877, PMID8428962 (ang.).c?