Wikipedia

Proteaza HIV-1

Proteaza HIV-1 (EC 3.4.23.16[1]) – enzym należący do proteaz aspartylowych, kluczowy w ostatnim etapie cyklu replikacyjnego HIV-1[2], retrowirusa powodującego AIDS. Jest on odpowiedzialny za rozcięcie poliprotein Pr55Gag i Pr160Gag-Pol na pojedyncze białka. Poliproteiny te znajdują się w uwolnionych z komórki, niedojrzałych wirionach. Pr55Gag zawiera sześć białek strukturalnych, natomiast Pr160Gag-Pol trzy enzymy: proteazę, odwrotną transkryptazę i integrazę[3]. Białka, niezwiązane ze sobą w poliproteiny, formują dojrzały, zakaźny wirion. Ze względu na rolę proteazy HIV-1 w cyklu replikacyjnym wirusa, jest ona celem leków stosowanych w terapii antyretrowirusowej.

Struktura proteazy HIV-1 (łańcuch A oznaczony kolorem niebieskim, B – zielonym). Wszystkie cząsteczki wody i ligandy zostały ukryte. Asp-25 i Asp-25' są pokolorowane na czerwono. PDB ID: 1GNO.

Struktura i mechanizm działania edytuj

Proteaza HIV-1 jest homodimerem, którego każda z jednostek składa się z 99 aminokwasów. Zawiera ona jedno, C2-symetryczne miejsce aktywne. Jego kluczowymi aminokwasami są Asp-25 i Asp-25', a w ich bezpośrednim sąsiedztwie znajduje się molekuła wody, która bierze udział w reakcji katalitycznej[4]:

 
Proponowany mechanizm reakcji katalitycznej proteazy aspartylowej
 
Klapy (aminokwasy 33-63 i 33'-63') – magenta, pętle 80' (aminokwasy 78-85 i 78'-85') – cyjan. PDB ID: 1GNO

W strukturze proteazy HIV-1 wyróżniane bywają dwa regiony: klapa (ang. flap), którą stanowią aminokwasy 33-62[5] i pętla 80' (ang. 80's loop) składająca się z aminokwasów 78-85[6]. Obszary te są ważne ze względu na udział w wiązaniu substratu[7]. Klapy regulują również dostęp do miejsca aktywnego. Poliproteina może się do niego dostać tylko, gdy klapy są otwarte. Kiedy jej odpowiednia część znajdzie się w miejscu aktywnym, zamykające się klapy umożliwiają rozcięcie wiązania[5].

Inhibitory proteazy HIV-1 edytuj

Skuteczna inhibicja proteazy HIV-1 powoduje przerwanie cyklu replikacyjnego wirusa i jego unieszkodliwienie. Powstające cząsteczki wirusów przestają być zakaźne, co hamuje rozwój AIDS. W 2009 roku w Europie i USA do obrotu dopuszczonych było 10 leków opartych na tym mechanizmie (saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir, tipranavir i darunavir)[8]. Proteaza HIV-1, w przeciwieństwie do znanych endopeptydaz ssaków, ma zdolność do rozcinania wiązań peptydowych pomiędzy fenyloalaniną i proliną. Leki często projektowane są więc tak, by naśladowały wspomniany układ, dzięki czemu wykazują one niską aktywność względem ludzkich proteaz aspartylowych[9].

Przypisy edytuj

  1. ↑ Numer EC 3.4.21.4 w bazie Enzyme nomenclature database.
  2. ↑ A.H. Kaplan, R. Swanstrom, Human immunodeficiency virus type 1 Gag proteins are processed in two cellular compartments., „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 88 (10), 1991, s. 4528–4532, DOI: 10.1073/pnas.88.10.4528, ISSN 0027-8424, PMID: 2034693 (ang.).
  3. ↑ R. Renae Speck i inni, Comparison of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Pr55Gag and Pr160Gag-Pol Processing Intermediates That Accumulate in Primary and Transformed Cells Treated with Peptidic and Nonpeptidic Protease Inhibitors, „Antimicrobial Agents and Chemotherapy”, 44 (5), 2000, s. 1397–1403, DOI: 10.1128/AAC.44.5.1397-1403.2000, ISSN 0066-4804, PMID: 10770790 (ang.).
  4. ↑ Ashraf Brik, Chi-Huey Wong, HIV-1 protease: mechanism and drug discovery, „Organic & Biomolecular Chemistry”, 1 (1), 2003, s. 5–14, DOI: 10.1039/b208248a, ISSN 1477-0539 (ang.).
  5. ↑ a b Walter R.P. Scott, Celia A. Schiffer, Curling of Flap Tips in HIV-1 Protease as a Mechanism for Substrate Entry and Tolerance of Drug Resistance, „Structure”, 8 (12), 2000, s. 1259–1265, DOI: 10.1016/S0969-2126(00)00537-2, ISSN 0969-2126, PMID: 11188690.
  6. ↑ Jeffrey Stebbins i inni, The 80’s loop (residues 78 to 85) is important for the differential activity of retroviral proteases 1 1Edited by A. R. Fresht, „Journal of Molecular Biology”, 267 (3), 1997, s. 467–475, DOI: 10.1006/jmbi.1997.0891 [dostęp 2024-03-31] (ang.).
  7. ↑ Alexander Wlodawer, John W. Erickson, Structure-Based Inhibitors of HIV-1 Protease, t. 62, lipiec 1993, s. 543-585, DOI: 10.1146/annurev.bi.62.070193.002551 (ang.).
  8. ↑ Erik De Clercq, Anti-HIV drugs: 25 compounds approved within 25 years after the discovery of HIV, „International Journal of Antimicrobial Agents”, 33 (4), 2009, s. 307–320, DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2008.10.010 [dostęp 2024-03-31] (ang.).
  9. ↑ Vassil S. Georgiev „Infectious Disease”, s. 415–514. ISBN 978-1-60327-297-1
Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteaza_HIV-1&oldid=73368435”