W chwili śmierci ojca miał dopiero 6 lat, opiekunami jego i regentami zostali – po zamordowaniu matki Arsinoe III i sfałszowaniu testamentu królewskiego – Sosibios i Agatokles z Samos, a mały Ptolemeusz dostał się pod opiekę metresy Agatoklei i jej matki Oinante. Po śmierci Sosibiosa w 203 p.n.e. jedynym regentem pozostał Agatokles, który obalony został jeszcze w tym samym roku przez Tlepolemosa. Regencja tego ostatniego trwała do 201 p.n.e., kiedy władzę przejął kolejny regent Aristomenes. Za rządów regentów sytuacja w pozbawionym silnej i stabilnej władzy państwie stale pogarszała się.
Trudna sytuacja wewnętrzna i zagraniczna Egiptu doprowadziła do wcześniejszej koronacji Ptolemeusza 26 marca 196 roku p.n.e. w Memfis. Młody władca stłumił powstanie w Likopolis, a następnie zakończył piątą wojnę syryjską pokojem w Lizymachii, w którym zrezygnował formalnie na rzecz Seleucydów z Celesyrii i Anatolii oraz zgodził się na zaślubiny z córką Antiocha III, Kleopatrą I.
Następnie młody król zajął się porządkowaniem spraw wewnętrznych i w latach 187–186 p.n.e. stłumił rebelię Anchwennefera[2], odzyskując kontrolę nad Tebami Zachodnimi i Górnym Egiptem aż do Asuanu. Po stłumieniu rebelii i uporządkowaniu spraw wewnątrz kraju Ptolemeusz próbował odzyskać utracone na rzecz Seleucydów ziemie. W tym celu rozpoczął werbunek najemników w Grecji, usiłował odnowić Związek Achajski, oraz wyruszył z wyprawą morską do Syrii w 182 p.n.e. Nie zrealizował jednak swoich ambitnych zamiarów – został otruty przez własnych wodzów w 180 roku p.n.e.
Za jego rządów został sporządzony Dekret Kapłanów Memfis, którego najsłynniejsza kopia znajduje się na Kamieniu z Rosetty. Jego treść jest świadectwem ustępstw (wsparcie finansowe, obniżenie podatków) rządu na rzecz kapłaństwa, którego poparcie było potrzebne do utrzymania się przy władzy[3].
