Apoptoza: Różnice pomiędzy wersjami
| [wersja nieprzejrzana] | [wersja nieprzejrzana] |
Usunięta treść Dodana treść
Kilka poprawek |
Dodano podrozdziały i tabelę |
||
Linia 8:
[[Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny|Nagrody Nobla z fizjologii lub medycyny]] w roku [[2002]]. Otrzymali ją [[Sydney Brenner]], [[Howard Robert Horvitz|H. Robert Horvitz]] i [[John Sulston|John E. Sulston]] za ich odkrycia z dziedziny
genetycznej regulacji organogenezy i zaprogramowanej śmierci komórki.
* bodźce fizjologiczne – np. niedobory [[Hormony|hormonów]] (np. zmiany stężenia [[Hormony sterydowe|hormonów steroidowych]]), czynników wzrostu, jonów (np. jonów wapnia);▼
* występowanie [[cytokiny|cytokin]] – cząsteczek produkowanych przez [[Układ odpornościowy|układ immunologiczny]], np [[interferon]];▼
* oddziaływania międzykomórkowe – na skutek przekazywania błędnych informacji o [[Podział komórki|podziałach komórkowych]];▼
* limfocyty cytotoksyczne (np. przy odrzuceniu przeszczepu);▼
* czynniki fizyczne (np. [[promieniowanie jonizujące]]);▼
* działalność niektórych patogenów (głównie [[Wirusy|wirusów]]);▼
* wolne rodniki.▼
=== Przebieg apoptozy ===
Apoptoza to wysoce kontrolowany mechanizm, który składa się z kilku etapów.
Apoptoza, w odróżnieniu od [[Martwica|nekrozy]], polega na kurczeniu się komórki poprzez utratę wody. Po różnorodnie przebiegającej fazie inicjacji apoptozy zachodzi faza egzekucji zależna od [[Proteazy|enzymów proteolitycznych]] z grup [[kaspazy|kaspaz]]. Szybkie zmiany w [[jądro komórkowe|jądrze komórkowym]] mają charakter zorganizowany – [[Chromatyna|chromatyna jądrowa]] ulega kondensacji, a [[Kwas deoksyrybonukleinowy|DNA]] zostaje pocięte przez [[endonukleazy]]. DNA apoptycznej komórki dzieli się na fragmenty wielkości około 180 [[Para zasad|par zasad]] i ich wielokrotności. Następuje dezintegracja [[cytoszkielet]]u. Komórka apoptyczna zaokrągla się, traci kontakt z podłożem, rozwijają się na jej powierzchni liczne uwypuklenia. W procesie apoptozy [[organellum|organelle komórkowe]] pozostają jednak nienaruszone. Są one usuwane z komórki wraz z fragmentami chromatyny w tzw. ciałkach apoptycznych, [[pęcherzyk]]ach powstałych w wyniku zmian w strukturze [[błona komórkowa|błony komórkowej]]. W większości przypadków są one następnie [[fagocytoza|fagocytowane]] przez [[fagocyt|komórki żerne]]. Wyjątkiem są np. ciałka apoptyczne soczewki oka, które zawierają zamiast [[cytoplazma|cytoplazmy]] z organellami białko [[krystalina|krystalinę]]. Apoptoza nie wywołuje [[Zapalenie|stanu zapalnego]] i dotyczy pojedynczych komórek.▼
==== Faza sygnałów wstępnych ====
Apoptoza jest indukowana pewnym czynnikiem inicjatorowym. Do czynników inicjujących apoptozę należą:
▲* bodźce fizjologiczne – np. niedobory [[Hormony|hormonów]] (np. zmiany stężenia [[Hormony sterydowe|hormonów steroidowych]]), czynników wzrostu, jonów (np. jonów wapnia)
▲* występowanie [[cytokiny|cytokin]] – cząsteczek produkowanych przez [[Układ odpornościowy|układ immunologiczny]], np. [[interferon]]
* glikokortykosteroidy i leki immunostatyczne,
▲* oddziaływania międzykomórkowe (parakrynne) – na skutek przekazywania błędnych informacji o [[Podział komórki|podziałach komórkowych]]
Przekazanie sygnału odbywa się drogą zewnątrzpochodną lub drogą wewnątrzpochodną:
* '''Droga zewnątrzpochodna''' - sygnał o śmierci komórki jest pochodzenia zewnątrzkomórkowego i jest przekazywany na receptory śmierci zlokalizowane na błonie komórkowej. Dotąd zlokalizowano przynajmniej osiem białek należących do rodziny receptorów śmierci, które zaszeregowano do odpowiednich rodzin białek<ref>Pharmacol Ther. 2013 Jul 8. pii: S0163-7258(13)00147-2. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.06.009.
Structural determinants of DISC function: New insights into death receptor-mediated apoptosis signalling.
Sessler T, Healy S, Samali A, Szegezdi E., Apoptosis Research Centre, National University of Ireland, Galway, Ireland.</ref>. Są to rodzina białek p75NTR (receptor ektodysplazyny A, receptor śmierci 6 (DR6) i receptor neutrofiny p75 (NTR)); rodzina receptora czynnika martwicy nowotworów 1 (TNFR1 i receptor śmierci 3 (DR3)), rodzina receptora CD95 (CD95/FAS) i rodzina receptora dla liganda powiązanego z czynnikiem martwicy nowotworów, wywołującego apoptozę (TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor; TRAILR) i należą tu dwa receptory TRAILR1 i TRAILR2. Przykłady transmisji sygnału śmierci odpowiednio dla ''receptora CD95/FAS'' oraz ''TNFR1'':
# Limfocyt T cytotoksyczny może wykryć patologiczne zmiany w błonie komórki (np. [[epitop]]y receptorów wirusowych na błonie komórkowej, duży odsetek fosfatydyloseryny w zewnętrznej monowarstwie błony komórkowej) i parakrynnie zasygnalizować jej śmierć, wytwarzając '''FasL (Fas-ligand)'''. Cytokina ta łączy się z komórką przeznaczoną do apoptozy za pośrednictwem zewnątrzkomórkowej domeny '''receptora Fas, FASR''', który zawiera również domenę transbłonową (kotwiczącą receptor) i domenę cytoplazmatyczną, zwaną domeną śmierci '''FADD (Fas Associated Death Domain)''' o charakterze wykonawczym, która przekazuje sygnał do białek cytoplazmy, kontrolujących fazę kontrolno-decyzyjną.
# '''Cytokina TNFα''' będąca mediatorem zapalenia, może połączyć się z komórką przeznaczoną do apoptozy za pośrednictwem domeny zewnątrzkomórkowej '''receptora TNFα, TNFR1''', który po połączeniu z sygnałem przyłącza do swojej domeny cytoplazmatycznej ''białko adaptorowe TRADD'', zawierające domenę śmierci.
* '''Droga wewnątrzpochodna''' - sygnał o programowanej śmierci komórki pochodzi od białkowych czynników wewnątrzkomórkowych (niezwiązanych z receptorami błony komórkowej), które powstają w procesach związanych z mitochondriami. Promieniowanie, wolne rodniki, toksyny czy wirusy mogą uszkodzić komórkowe DNA i aktywować apoptozę na drodze wewnątrzpochodnej. W wyniku uszkodzenia DNA obok uruchomienia mechanizmów naprawczych dochodzi również do ekspresji cytoplazmatycznych '''białek proapoptotycznych''', które wbudowują się w wewnętrzną błonę mitochondrialną. Mitochondrium jest organellą komórkową, zbudowaną z wewnętrznej, trudno przepuszczalnej błony, tworzącej grzebienie mitochondrialne zawierające białka łańcucha oddechowego oraz zewnętrzną, łatwo przepuszczalną, porowatą błonę. Pomiędzy dwiema błonami znajduje się tzw. przestrzeń międzybłonowa. Komórka do życia wymaga dostatecznej dostawy wysokoenergetycznego ATP. Czynniki proapoptotyczne wbudowują się do wewnętrznej błony mitochondrialnej i tworzą w niej pory. Przez pory następuje przeciek jonów H<sup>+</sup> z przestrzeni międzybłonowej do wnętrza mitochondrium. Przeciek redukuje potencjał wewnętrznej błony mitochondrialnej i upośledza działanie łańcucha oddechowego służącego do syntezy ATP. Do mitochondrium napływa również Ca<sup>2+</sup>. Pod wpływem jonów wapnia z mitochondrium do cytoplazmy uwalniany jest '''cytochrom C''', który jest luźno zakotwiczonym białkiem w wewnętrznej błonie komórkowej i jest najlepiej rozpuszczalnym w wodzie składnikiem łańcucha oddechowego. Po uwolnieniu do cytoplazmy cytochrom C łączy się z retikulum endoplazmatycznym i prowadzi do uwolnienia depozytu Ca<sup>2+</sup>, napędzając proces spirali uwolnienia cytochromu C z mitochondriów. Końcowym efektem przekazania sygnału w tym szlaku jest połączenie cytochromu C z cytoplazmatycznym białkiem '''Apaf-1, Apoptotic Protease Activating Factor-1''', którego dalsze losy zależą od przebiegu fazy kontrolno-decyzyjnej.
==== Faza kontrolno-decyzyjna ====
{{Dopracować|Uwzględnić: szlak zewnątrz- i wewnątrzpochodny, mechanizm kontrolno-decyzyjny równowagi białek pro- i antyapoptotycznych, kaspazy prozapalne, inicjujące i wykonawcze, kompleks DISC szlaku zewnątrzpochodnego, apoptosom szlaku wewnątrzpochodnego}}
==== Faza wykonawcza ====
[[Kaspaza|Kaspazy]] niszczą białka strukturalne oraz enzymatyczne, co powoduje całkowitą dezintegrację komórki w ostatecznej fazie apoptozy:
* Polimeraza poli-ADP rybozy i białkowa kinaza DNA ulegają degradacji, co uniemożliwia w ten sposób naprawę uszkodzonego DNA.
* Zniszczeniu ulega błona jądrowa poprzez uszkodzenia lamin.
* Zniszczeniu ulegają filamenty pośrednie i aktyna tworzące cytoszkielet.
* Odwodnienie cytoplazmy prowadzi do jej zagęszczenia, a w konsekwencji do zmiany kształtu i wielkości komórki.
* Chromatyna staje się skondensowana i przybiera kształt półksiężycowaty. Proteoliza przy udziale kaspaz inhibitora endonuklezy CAD, powoduje aktywację tego enzymu i fragmentacji łańcucha DNA.
* W zaawansowanej apoptozie zanika błona jądrowa i całe jądro ulega fragmentacji. Fragmenty jądra i cytoplazma z organellami komórkowymi zostają otoczone fragmentami błony cytoplazmatycznej.
* Ostatecznie powstają ciałka apoptyczne, które są fagocytowane przez sąsiednie komórki.
==== Faza uprzątania ====
To fagocytowanie komórek apoptotycznych i ich fragmentów - ciałek apoptotycznych bez przebiegu reakcji zapalnej. Makrofagi rozpoznają komórki apoptotyczne dzięki obecnej w zewnętrznej monowarstwie błony komórkowej [[fosfatydyloseryna|fosfatydyloserynie]] (normalnie występującej tylko w monowarstwie cytoplazmatycznej). Ciałka apoptotyczne posiadają na swojej powierzchni glikoproteinę - [[trombospondyna|trombospondynę]], która również jest sygnałem dla makrofagów do fagocytozy.
=== Zmiany makroskopowe ===
▲Apoptoza, w odróżnieniu od [[Martwica|nekrozy]], polega na kurczeniu się komórki poprzez utratę wody. Po różnorodnie przebiegającej fazie inicjacji apoptozy zachodzi faza egzekucji zależna od [[Proteazy|enzymów proteolitycznych]] z grup [[kaspazy|kaspaz]].
{| class="wikitable"
|-
! Checha różnicująca !! Apoptoza !! Nekroza
|-
| Charakter procesu || Programowany (aktywny)|| Bierny, kataboliczny
|-
| Metabolizm komórkowy || Zachowany || Przerwany
|-
| Obszar procesu || Obejmuje pojedyncze komórki || Obejmuje wiele komórek ogniska martwicy
|-
| Etap kończący proces || Formowanie ciał apoptotycznych || Pęknięcie komórki
|-
| Ognisko zapalne || Nie występuje || Występuje (uwolnienie wewnątrzkomórkowych cytokin prozapalnych)
|-
| Sąsiedztwo komórek || Sąsiednie komórki wchłaniają ciała apoptotyczne || Makrofagi pożerają fragmenty komórkowe, fibroblasty syntezują kolagen
|-
| Błony plazmatyczne || Zachowane || Ulegają uszkodzeniu
|-
| Objętość komórki || Maleje (odwodnienie cytoplazmy) || Komórka pęcznieje (uszkodzenie bariery ostmotycznej)
|-
| Kształt komórki || Wydłużony || Kulisty
|-
| Organella komórkowe || Zachowane || Obrzęknięte, pękają
|-
| Jądro komórkowe (DNA) || DNA brzeżnie, podbłonowo ułożone, wybiórcze cięcie DNA || Rozkład DNA na fragmenty o przypadkowej długości
|-
| Rozkład elektroforetyczny DNA || Układ "drabinkowy" fragmentów DNA || Układ "pasmowy" - zróżnicowana długość fragmentów DNA
|}
=== Apoptoza o podłożu patogennym ===
| |||