Wikipedia

Czynnik IX: Różnice pomiędzy wersjami

enzym z grupy proteaz serynowych
następna edycja →
Usunięta treść Dodana treść
WizualnieWikikod
Iza270289 (dyskusja | edycje)
187 edycji
Nowe hasło
(Brak różnic)

Wersja z 22:49, 9 cze 2014

Czynnik IX (czynnik Christmasa) (EC 3.4.21.22) jest jedną z proteaz serynowych zaangażowanych w proces krzepnięcia krwi; należy do rodziny peptydaz S1. Chorobą związaną z niedoborem tego białka jest hemofilia B. Niedobór tego białka prowadzący do hemofilii został odkryty u młodego chłopca Stephena Christmasa w 1952 roku[1].

Struktura czynnika IX

Fizjologia

Czynnik IX jest wytwarzany jako zymogen (nieaktywny enzym). Następnie dochodzi do usunięcia peptydu sygnałowego, glikozylacji oraz cięcia przez czynnik XIa (w szlaku wewnętrznym) bądź czynnik VIIa (w szlaku zewnętrznym), wynikiem czego powstaje dwułańcuchowa struktura, której łańcuchy są połączone przez mostek disiarczkowy[2][3]. Po aktywacji do czynnika IXa, w obecności Ca2+, fosfolipidów błonowych oraz czynnika VIII jako kofaktora, hydrolizuje wiązanie pomiędzy argininą a izoleucyną w strukturze czynnika X wytwarzając czynnik Xa.

Inhibitorem czynnika IX jest antytrombina[2].

Ekspresja czynnika IX wzrasta wraz z wiekiem u ludzi i myszy. W badaniach na modelach mysich wykazano, że fenotyp mutacji w obrębie promotora czynnika IX jest zależny od wieku[4].

Struktura białka

Czynniki VII, IX i X odgrywają kluczową rolę w krzepnięciu krwi oraz charakteryzują się podobną strukturą białkową[5]. Czynnik IX jest białkiem zbudowanym z 4 domen. Są to: domena Gla, dwie tandemowe kopie domeny podobnej do EGF i C-końcowa domena peptydazy trypsynopodobnej, która wykonuje cięcie katalityczne.

 
Schemat przedstawiający budowę białka ludzkiego czynnika IX.

Wykazano, że N-końcowa domena podobna do EGF odpowiada za wiązanie z czynnikiem tkankowym[5]. Wilkinson i wsp. stwierdzili, że pozostałe 88-109 aminokwasów drugiej domeny podobnej do EGF pośredniczy w wiązaniu płytek krwi oraz w przyłączaniu do kompleksu aktywującego czynnik X[6].

Struktura wszystkich czterech domen została poznana. Strukturę dwóch domen podobnych do EGF oraz domeny trypsynopodobnej określono na podstawie białka świni[7]. Struktura domeny Gla, która jest odpowiedzialna za zależne od jonów wapnia wiązanie fosfolipidów została określona przy pomocy NMR[8].

Zostało poznanych kilka struktur "superaktywnych" mutantów[9], które potwierdzają, że aktywacja czynnika IX zachodzi dzięki innymi białkom zaangażowanym w kaskadę krzepnięcia.

Lokalizacja genu czynnika IX

Gen kodujący czynnik IX jest zlokalizowany na chromosomie X (Xq27.1-q27.2); dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X: mutacje tego genu częściej dotyczą mężczyzn niż kobiet. Został po raz pierwszy sklonowany przez Kotoku Kurachi i Earl Davie w 1982 roku[10].

Polly, sklonowana transgeniczna owca Poll Dorset stworzona przez Dr Ian'a Wilmut'a w Instytucie Roslin w 1997 roku posiadała gen czynnika IX[11].

Rola w patologii

Niedobór czynnika IX powoduje chorobę Christmasa (hemofilia B)[1]. Opisano ponad 100 mutacji czynnika IX; niektóre z nich są bezobjawowe, ale wiele prowadzi do występowania poważnych zaburzeń krzepnięcia i krwawień. Typowa mutacja w chorobie Christmasa została zidentyfikowana podczas sekwencjonowania, odkryto mutację zmieniającą cysteinę na serynę[12]. Do leczenia choroby Christmasa wykorzystuje się rekombinowany czynnik IX, komercyjnie dostępny jako BeneFIX[13]. Niektóre rzadkie mutacje czynnika IX mogą powodować jego zwiększoną aktywność w procesie krzepnięcia i powodować choroby zakrzepowe, takie jak zakrzepica żył głębokich[14].

Niedobór czynnika IX jest leczony przy zastosowaniu zastrzyków z oczyszczonego czynnika IX produkowanego w wyniku klonowania w różnych komórkach zwierzęcych. Kwas traneksamowy może być z powodzeniem stosowany u pacjentów z niedoborem czynnika IX, u których planowana jest operacja, w celu zmniejszenia ryzyka krwawień w czasie okołooperacyjnym[15].

Wykaz wszystkich mutacji czynnika IX jest przechowywany w bazie danych mutacji czynnika IX[16] w University College London.

  1. ↑ a b Christmas Disease. . 2, s. 1378–82, 1952. DOI: 10.1136/bmj.2.4799.1378. PMID: 12997790. PMCID: PMC2022306. 
  2. ↑ a b Di Scipio RG, Kurachi K, Davie EW. Activation of human factor IX (Christmas factor). . 61, s. 1528–38, June 1978. DOI: 10.1172/JCI109073. PMID: 659613. PMCID: PMC372679. 
  3. ↑ Taran LD. Factor IX of the blood coagulation system: a review. . 62, s. 685–93, July 1997. PMID: 9331959. 
  4. ↑ Boland EJ, Liu YC, Walter CA, Herbert DC, Weaker FJ, Odom MW, Jagadeeswaran P. Age-specific regulation of clotting factor IX gene expression in normal and transgenic mice. . 86, s. 2198–205, 1995. PMID: 7662969. 
  5. ↑ a b Zhong D, Bajaj MS, Schmidt AE, Bajaj SP. The N-terminal epidermal growth factor-like domain in factor IX and factor X represents an important recognition motif for binding to tissue factor. . 277, s. 3622–31, February 2002. DOI: 10.1074/jbc.M111202200. PMID: 11723140. 
  6. ↑ Wilkinson FH, Ahmad SS, Walsh PN. The factor IXa second epidermal growth factor (EGF2) domain mediates platelet binding and assembly of the factor X activating complex. . 277, s. 5734–41, February 2002. DOI: 10.1074/jbc.M107753200. PMID: 11714704. 
  7. ↑ Brandstetter H, Bauer M, Huber R, Lollar P, Bode W. X-ray structure of clotting factor IXa: active site and module structure related to Xase activity and hemophilia B. . 92, s. 9796–800, October 1995. DOI: 10.1073/pnas.92.21.9796. PMID: 7568220. PMCID: PMC40889. 
  8. ↑ Freedman SJ, Furie BC, Furie B, Baleja JD. Structure of the calcium ion-bound gamma-carboxyglutamic acid-rich domain of factor IX. . 34, s. 12126–37, September 1995. DOI: 10.1021/bi00038a005. PMID: 7547952. 
  9. ↑ Zogg T, Brandstetter H,. Structural Basis of the Cofactor- and Substrate-Assisted Activation of Human Coagulation Factor IXa. . 17, s. 1669–1678, 2009. DOI: 10.1016/j.str.2009.10.011. PMID: 20004170. 
  10. ↑ Kurachi K, Davie E. Isolation and characterization of a cDNA coding for human factor IX. . 79, s. 6461–4, 1982. DOI: 10.1073/pnas.79.21.6461. PMID: 6959130. PMCID: PMC347146. 
  11. ↑ Nicholl D.. An Introduction to Genetic Engineering Second Edition. , 2002. Cambridge University Press. 
  12. ↑ Characterization of the original Christmas disease mutation (cysteine 206----serine): from clinical recognition to molecular pathogenesis.. [dostęp 09-06-2014].
  13. ↑ Home: BeneFIX Coagulation Factor IX (Recombinant) Official Site.
  14. ↑ Simioni P, Tormene D, Tognin G, Gavasso S, Bulato C, Iacobelli NP, Finn JD, Spiezia L, Radu C, Arruda VR. X-linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua). . 361, s. 1671–5, October 2009. DOI: 10.1056/NEJMoa0904377. PMID: 19846852. 
  15. ↑ Rossi M, Jayaram R, Sayeed R. Do patients with haemophilia undergoing cardiac surgery have good surgical outcomes?. . 13, s. 320–31, September 2011. DOI: 10.1510/icvts.2011.272401. PMID: 21712351. 
  16. ↑ Home: Factor IX Mutation Database.

Zobacz też

  • Davie EW, Fujikawa K. Basic mechanisms in blood coagulation. . 44, s. 799–829, 1975. DOI: 10.1146/annurev.bi.44.070175.004055. PMID: 237463. 
  • Sommer SS. Assessing the underlying pattern of human germline mutations: lessons from the factor IX gene. . 6, s. 2767–74, 1992. PMID: 1634040. 
  • Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K. The life cycle of coagulation factor VIII in view of its structure and function. . 92, s. 3983–96, 1999. PMID: 9834200. 
  • Lowe GD. Factor IX and thrombosis. . 115, s. 507–13, 2002. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2001.03186.x. PMID: 11736930. 
  • O'Connell NM. . 14 Suppl 1, s. S59–64, 2004. PMID: 14567539. 
  • Du X. Signaling and regulation of the platelet glycoprotein Ib-IX-V complex. . 14, s. 262–9, 2007. DOI: 10.1097/MOH.0b013e3280dce51a. PMID: 17414217. 

Linki zewnętrzne

Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Czynnik_IX&oldid=39624913”