Jako papież dążył do pogłębienia przeprowadzanych reform w Kościele, był jednak przeciwny kontynuowaniu obrad [[Sobór trydencki|soboru trydenckiego]]{{r|Wollpert}}. Reformy te chciał wprowadzać samodzielnie, opierając się głównie na odnowionej Inkwizycji, której pracami kierował bezpośrednio aż do 1558, gdy wyznaczył kardynała [[Pius V|Michele Ghisleri]] nowym Wielkim Inkwizytorem{{r|Kelly}}. Przyczynił się do opublikowania pierwszego oficjalnego [[Indeks ksiąg zakazanych|indeksu ksiąg zakazanych]] w 1559{{r|Wollpert}} (nieoficjalne spisy ksiąg zakazanych publikowane przez Inkwizycję ukazywały się już od 1543). Był przeciwny jakimkolwiek negocjacjom z protestantami, uważając ich za zwykłych heretyków. Potępił augsburski pokój religijny z 1555. Podejrzeń o herezję nie uniknęli nawet kardynałowie. W 1557 nakazał wytoczenie procesu kardynałowi [[Giovanni Girolamo Morone]] i [[Reginald Pole|Reginaldowi Pole]], i to pomimo, że ten ostatni kierował wówczas dziełem [[Rekatolicyzacja|rekatolicyzacji]] Anglii{{r|Kelly}}. Morone został wtrącony do więzienia, natomiast Pole uniknął tego losu tylko dlatego, że zmarł w 1558 w Anglii. Morone po śmierci Pawła IV został oczyszczony z zarzutów. Bardziej uzasadnione były represje wobec kardynała [[Ippolito d’Este (1509–1572)|Ippolito d’Este]], któremu papież zarzucił [[symonia|symonię]]. Wpływowy kardynał z książęcego rodu Ferrary uniknął więzienia, ale musiał udać się na wygnanie. Bulla ''Cum ex apostolatus officio'' z 15 lutego 1559 uznawała za nieważny wybór heretyka na papieża – powszechnie uważano, że ostrze tej bulli było wymierzone przeciwko kardynałom Morone i d’Este, którzy obaj uchodzili za [[papabile]]. Przyczynił się też do zamknięcia Żydów w [[getto|gettach]] otoczonych murem, potępił również [[judaizm]] w swej bulli ''[[Cum nimis absurdum]]'' i nakazał nosić judaistom charakterystyczne nakrycia głowy{{r|Kelly}}. Swoją decyzję argumentował podejściem wyznawców religii mojżeszowej do chrześcijan i samej osoby [[Jezus Chrystus|Jezusa z Nazaretu]]. Paweł IV starał się wyplenić z Rzymu oznaki rozpusty. Pokładał nadzieję w przestrzeganiu [[celibat]]u wśród duchownych i zasad obyczajności wśród osób świeckich, czym naraził się na gniew zdemoralizowanej części duchowieństwa i licznych [[Prostytucja|kurtyzan]] rzymskich. Kobietom zabraniał noszenia sukien z głęboko wyciętymi dekoltami.
Pod względem politycznym Paweł IV był zdecydowanym przeciwnikiem Hiszpanii, którą uważał za okupanta swojej ojczyzny, Neapolu{{r|Kelly}}. W grudniu 1555 zawarł antyhiszpański sojusz z Francją, jednak wojna, podczas której papież nie wahał się wzywać na pomoc muzułmańskich Turków, zakończyła się dla wojsk papieskich i Francji totalną klęską: [[pokój w Cateau-Cambrésis]] z 3 kwietnia 1559 ugruntował dominację Hiszpanii we Włoszech{{r|Kelly}}.
