Mięsak maziówkowy

Mięsak maziówkowy, maziówczak złośliwy (łac. sarcoma synoviale, synovioma malignum) – rzadki nowotwór złośliwy należący do grupy mięsaków tkanek miękkich o nieznanym kierunku różnicowania i wysokiej złośliwości histologicznej. Jest to jeden z najczęściej występujących mięsaków tkanek miękkich u ludzi stanowiąc 5–10% wszystkich mięsaków tkanek miękkich. Występuje głównie u osób młodych, przede wszystkim przed 30. rokiem życia, nierzadko dotykając również młodzież[1]. Nowotwór lokalizuje się głównie w obrębie kończyn, przede wszystkim kończyn dolnych, czasem również górnych, a rzadziej pojawia się w dowolnej lokalizacji anatomicznej. Głównym objawem choroby jest obecność wyczuwalnego guza[1]. Wyróżnia się dwa warianty histopatologiczne mięsaka maziówkowego – częstszy jednofazowy, złożony z komórek wrzecionowatych lub bardzo rzadko z komórek nabłonkopodobnych, oraz rzadszy dwufazowy zawierający oba te elementy komórkowe w różnych proporcjach[2].

Mięsak maziówkowy
sarcoma synoviale
Ilustracja
Mięsak maziówkowy, obraz mikroskopowy
Klasyfikacje
ICD-10

C49
Nowotwór złośliwy tkanki łącznej i innych tkanek miękkich

Badania obrazowe pozwalają na postawienie podejrzenia obecności mięsaka tkanek miękkich. W diagnostyce podstawowe znaczenie ma starannie zaplanowana biopsja gruboigłowa pozwalająca pobrać materiał do badania histopatologicznego ustalającego ostateczne rozpoznanie choroby[3]. Podstawową metodą leczenia choroby bez przerzutów jest szerokie wycięcie w granicach zdrowych tkanek z adiuwantową radioterapią. W chorobie z przerzutami lub chorobie nieoperacyjnej w pierwszej linii leczenia stosuje się doksorubicynę w monoterapii lub w połączeniu z ifosfamidem[4], w kolejnych liniach leczenia wykorzystuje się trabektedynę i pazopanib[5]. Odsetek przeżyć pięcioletnich jest oceniany na 64–76%[6].

Epidemiologia edytuj

Ocenia się, że mięsak maziówkowy stanowi około 5–10% wszystkich mięsaków tkanek miękkich u ludzi[1][7][8][9][10][11][12]. W pracy przeglądowej na 6000 chorych na mięsaka tkanek miękkich mięsak maziówkowy występował u 6% chorych[10][13]. Mięsak maziówkowy stanowi 12–15% przypadków mięsaków tkanek miękkich kończyn u dorosłych[12].

Nowotwór może występować w każdym wieku, jednak najczęściej pojawia się u młodzieży i młodych dorosłych w przedziale wiekowym pomiędzy 15. a 40. rokiem życia[1][14]. Mediana wieku zachorowania wynosi 35 lat[15]. W 45% przypadków pojawia się przed 30. rokiem życia[16][1], a 30% przypadków tego mięsaka dotyka osób przed 20. rokiem życia[17]. Nowotwór może występować u dzieci przed 10. rokiem życia, w tym także noworodków[1][18][19][20]. Mięsak maziówkowy częściej występuje u mężczyzn (1,2:1), nie stwierdza się różnic etnicznych i rasowych w występowaniu tego mięsaka[1].

Obraz kliniczny edytuj

Klinicznie mięsak maziówkowy manifestuje się jako wyczuwalny w badaniu palpacyjnym guz lub obrzęk w obrębie głębokich tkanek. Może występować ból lub bolesność palpacyjna. Guz może być przyczyną upośledzenia ruchomości kończyny[1].

Guz rośnie powoli i podstępnie, zwykle stwierdza się 2–4 letni wywiad występowania zmiany[1]. Nowotwór często rozwija się w okolicy stawów, przy czym samo zajęcie stawu jest rzadkie[21][1]. Guz jest związany ze ścięgnami, pochewkami ścięgien, kaletkami maziowymi, rzadziej pojawia się w obrębie więzadeł, rozcięgien, powięzi i błon międzykostnych[1]. Faktyczne zajęcie stawu jest obserwowane w 5% przypadków mięsaka maziówkowego[1][22].

Mięsak maziówkowy może występować w dowolnej lokalizacji[17], jednak 85–95% guzów występuje w obrębie kończyn, znacznie częściej w obrębie kończyny dolnej – w około 60% przypadków, kończyna górna jest umiejscowieniem guza w 25% przypadków[1]. W zakresie kończyny dolnej guz pojawia się zwykle w okolicy kolana, rzadziej stopy, stawu skokowego i biodrowego. W obrębie kończyny górnej mięsak bywa obecny w przedramieniu, łopatce, stawie łokciowym i w zakresie ręki. W 5–10% przypadków mięsak maziówkowy jest obecny w zakresie głowy i szyi oraz tułowia. Większość z tych guzów stwierdza się w tkance łącznej okołokręgosłupowej jako guz przestrzeni zagardłowej lub przygardłowej[1].

Historia naturalna edytuj

Nowotwór cechuje się znacznym zróżnicowaniem naturalnego przebiegu, który może przebierać formę od niemal indolentnej do wysoce agresywnej[23]. Początkowo nowotwór rośnie powoli, często stwierdza się kilkuletni wywiad obecności powoli rosnącej zmiany[1][14]. Większość mięsaków tkanek miękkich szerzy się drogą krwionośną, jednak mięsak maziówkowy cechuje się możliwością dawania przerzutów również drogą naczyń limfatycznych[24][25][26]. Typowo mięsaki tkanek miękkich wykazują tendencję do wczesnego dawania przerzutów[23], w mięsaku maziówkowym przerzuty w momencie rozpoznania dotyczą tylko 6% chorych[13], przy czym ostatecznie rozpoznaje się je później u około 50% chorych[27]. Przerzuty najczęściej pojawiają się w płucach, które stanowią lokalizację około 85% zmian wtórnych[17]. Kolejnymi lokalizacjami anatomicznymi pod względem częstości obserwowanych zmian przerzutowych są węzły chłonne i kości[6][28]. Przerzuty w węzłach chłonnych dotyczą 3–23% chorych, a przerzuty do kości pojawiają się u 10–20% chorych[27]. Lokalne węzły chłonne rzadko są zajęte[17] i przerzuty do lokalnych węzłów chłonnych stwierdza się do 3% chorych[29]. Mięsak maziówkowy cechuje się wysokim odsetkiem nawrotów[6][27], które manifestują się głównie poprzez pojawienie się przerzutów odległych, a w mniejszym stopniu jako wznowa miejscowa[13][30].

Histopatologia edytuj

Mięsak maziówkowy jest definiowany jako guz zbudowany z wrzecionowatych komórek wykazujących różnego stopnia zróżnicowanie w kierunku tkanki nabłonkowej wykazując typową translokację t(X;18)(p11;q11)[7]. Nowotwór wbrew swojej nazwie nie jest związany z błoną maziową[1]. Mimo że mikroskopowo przypomina błonę maziową, to nie ma dowodów na wywodzenie się z błony maziowej czy różnicowanie się w jej kierunku[1].

Mięsak maziówkowy składa się z dwóch komponentów odmiennych morfologicznie komórek – komórek wrzecionowatych przypominających włókniakomięsak oraz komórek nabłonkopodobnych podobnych do raka[2][31]. Na podstawie udziału obu komponentów oraz stopnia zróżnicowania wyróżnia się dwa warianty histopatologiczne mięsaka maziówkowego – dwufazowy (biphasic) oraz jednofazowy (monophasic). Dwufazowy mięsak maziówkowy zawiera komponent z komórek wrzecionowatych (jednofazowy włóknisty) oraz komponent zbudowany z komórek nabłonkopodobnych wymieszanych w różnych proporcjach. W jednofazowym mięsaku maziówkowym wyróżnia się warianty z komórek wrzecionowatych i z komórek nabłonkopodobnych[1][2][21][32]. Wariant niskozróżnicowany właściwie nie jest uważany za osobny podtyp mięsaka maziówkowego, a raczej za następstwo progresji wariantu dwufazowego lub jednofazowego[1].

Warianty histopatologiczne mięsaka maziówkowego[2][33][21]:

  • dwufazowy (ang. biphasic)
  • jednofazowy (ang. monophasic)
    • wariant z komórek wrzecionowatych, typ wrzecionowatokomórkowy (ang. monophasic fibrous type)
    • wariant z komórek nabłonkopodobnych, typ nabłonkowatokomórkowy (ang. monophasic epithelial type)
    • wariant niskozróżnicowany (ang. poorly differentiated [round cell])
 
Dwufazowy mięsak maziówkowy
 
Jednofazowy mięsak maziówkowy

Makroskopowo wygląd mięsaka maziówkowego różni się w zależności od lokalizacji guza i tempa jego wzrostu. Guzy są związane ze ścięgnami lub pochewkami ścięgien, czasem makroskopowo są związane z torebką stawową. Nowotwór o wolnym tempie wzrostu bywa ostro odgraniczony, okrągły, zrazikowy, rosnąc w sposób ekspansywny uciska sąsiednie struktury i może zostać częściowo lub rzadziej całkowicie otoczony pseudotorebką. Na przekroju jest żółty do szarobiałego, zwykle osiąga średnicę 3–5 cm, ale bywają większe zmiany o wielkości 15 cm. Możliwa jest obecność torbielowatych przestrzeni, jednak rzadko mięsak jest makroskopowo wielotorbielowaty. Zwapnienia zwykle nie są widoczne makroskopowo, mimo że często są obecne w obrazie mikroskopowym[1][33]. Guzy szybko rosnące oraz wysokiej złośliwości histologicznej są znacznie słabiej odgraniczone, przyjmują bardziej pstry wygląd, mogą być kruche z widocznymi ogniskami martwicy, krwotoków i obecnością torbieli[34].

Mikroskopowo mięsak maziówkowy dwufazowy zawiera współistniejące dwie morfologicznie odmienne komponenty z komórek wrzecionowatych i nabłonkopodobnych o różnych wzajemnych proporcjach w tworzeniu utkania mięsaka[2].

Komponenta z komórek nabłonkopodobnych jest zbudowana z komórek od sześciennego do walcowatego kształtu, o dużym owalnym lub okrągłym jądrze z bogatą bladą cytoplazmą. Komórki tworzą gniazda, sznury lub struktury gruczołowe[7][2]. Czasem komórki o płaskim lub sześciennym kształcie pokrywają struktury brodawkowate lub kosmkowate z rdzeniem z komórek wrzecionowatych[2]. Możliwa jest metaplazja płaskonabłonkowa[7].

Komponentę z komórek wrzecionowatych budują jednolite komórki o wrzecionowatym kształcie z ubogą cytoplazmą, z małym, okrągłym jądrem komórkowym, granice komórek są niewyraźne, komórki są ułożone w gęste, równoległe arkusze, które przypominają utkanie włókniakomięsaka, zrąb zwykle jest skąpy[35][7]. Mogą występować obszary ubogokomórkowe wykazujące obszary hialinizacji, zwyrodnienia śluzowego oraz ogniskowe zwapnienia[35]. Guzy wykazują różny stopień unaczynienia, u części chorych mogą występować poszerzenia przestrzeni naczyniowych przypominające obłoniaka (hemangiopericytoma)[36]. Może występować naciek z mastocytów, który jest bardziej nasilony w komponencie z komórek wrzecionowatych[36]. Zarówno w komponencie z komórek nabłonkopodobnych, jak i wrzecionowatych występują figury mitotyczne, przy czym liczne figury mitotyczne towarzyszą wariantowi niskozróżnicowanemu[35]. Zwapnienia z lub bez tworzenia osteoidu mogą występować w 20–33% przypadków[37][35], zwapnienia mogą być niewielkie jako liczne, drobne, sferyczne konkrecje, ale również mogą zajmować znaczną objętość guza[35]. W części przypadków osteoid może naśladować kostniakomięsaka[37].

Wariant z komórek wrzecionowatych monofazowego mięsaka maziówkowego jest częstszy od dwufazowego. Ze względu na ścisły związek podtypu jednofazowego z dwufazowym wariant z komórek wrzecionowatych monofazowego mięsaka maziówkowego reprezentuje typowe cechy morfologiczne komponenty z komórek wrzecionowatych podtypu dwufazowego, w tym również cechy morfologiczne komórek, utkania, obecności ogniskowych zwapnień, zwyrodnienia szklistego, śluzowego, naczyń przypominających obłoniaka oraz nacieku mastocytów. W dużych próbkach tkankowych może być stwierdzone ognisko ewidentnej komponenty z komórek nabłonkopodobnych, wówczas nowotwór określa się mianem podtypu dwufazowego[36].

Wariant z komórek nabłonkopodobnych monofazowego mięsaka maziówkowego jest bardzo rzadki, jego odróżnienie od gruczolakoraka bez badań cytogenetycznych jest trudne[1]. Składa się on z komórek analogicznych do komórek nabłonkopodobnych podtypu dwufazowego mięsaka maziówkowego, komórki układają się w gniazda i struktury przypominające gruczoły[21].

Wariant niskozróżnicowany jest następstwem progresji innych podtypów mięsaka maziówkowego. Klinicznie nowotwór cechuje się bardziej agresywnym przebiegiem i większą tendencją do tworzenia przerzutów[38]. W utkaniu guza występują obszary o wysokiej komórkowości, są obecne liczne figury mitotyczne, a martwica jest wyraźnie widoczna[39]. Ocenia się, że w około 60% przypadków mięsaka maziówkowego występują ogniska niskiego zróżnicowania, a u 20% wzór niskiego zróżnicowania dominuje w utkaniu guza[38].

Etiologia edytuj

Etiologia choroby jest nieznana. Kluczowa dla powstawania mięsaka maziówkowego jest translokacja t(X;18)(p11;q11), jednak nie jest jasne, w jaki sposób translokacja prowadzi do transformacji nowotworowej[40].

Translokacja t(X;18)(p11;q11)

Mięsak maziówkowy jest silnie związany ze zrównoważoną translokacją t(X;18)(p11;q11)[41][42]. Mutacja występuje w ponad 95% przypadków mięsaka maziówkowego[43] i jednocześnie nie występuje w innych typach histopatologicznych nowotworów u ludzi[44][41][42]. Prawdopodobnie w przypadku mięsaków maziówkowych o typowym obrazie histologicznym z niestwierdzalnymi transkryptami genów fuzyjnych SS18-SSX występują one w nietypowych wariantach niewykrywanych podczas rutynowej diagnostyki[42]. W wyniku translokacji dochodzi do fuzji genu SS18 położonego na chromosomie 18 z genem SSX1 albo SSX2 położonymi na chromosomie X[42]. Geny SSX kodują białka wiążące histony, gen SS18 koduje białko będące elementem kompleksu SWI/SNF remodulującego chromatynę biorącego udział w rozwoju embrionalnym poprzez wpływ na migrację komórek i organizację cytoszkieletu[42].

Powstały gen fuzyjny ulega konstytutywnej ekspresji, a powstała onkoproteina posiada domeny zarówno aktywujące, jak i hamujące ekspresję, ostatecznie zaburzając regulację wielu genów[41][42]. Lokalizacja translokacji koreluje z podtypem histopatologicznym mięsaka maziówkowego, gen fuzyjny SYT-SSX1 wiąże się z podtypem dwufazowym, a SYT-SSX2 z jednofazowym[43]. W badaniach in vitro SYT-SSX1 promował wzrost nowotworu podobnego do mięsaka maziówkowego[45].

Pochodzenie i kierunek różnicowania mięsaka maziówkowego

Mięsak maziówkowy jest zaliczany do mięsaków o nieznanym kierunku różnicowania[7]. Obecność w utkaniu podtypu dwufazowego komórek wrzecionowatych i nabłonkopodobnych sugeruje potencjał do pluripotencjalnego różnicowania[41]. Ekspresja genu SS18-SSX w większości typów komórek ostatecznie prowadzi do ich śmierci, jednak mezenchymalne komórki macierzyste tolerują białko fuzyjne, które prowadzi do modyfikacji ekspresji wielu genów[41]. Ekspresja białek należących do szlaku wnt, Notch, hedgehog, FGF i BMP biorących udział w embriogenezie również przemawia za pochodzeniem mięsaka maziówkowego od wczesnych komórek prekursorowych lub komórek macierzystych[41].

Niektóre badania sugerują, że mięsak maziówkowy może być efektem transformacji nowotworowej niezróżnicowanych komórek prekursorowych mięśni szkieletowych. We wczesnych prekursorach komórek mięśniowych mioblastach linii Myf5 ekspresja genu fuzyjnego SS18-SSX2 powoduje powstanie nowotworu podobnego do mięsaka maziówkowego[46][41][47]. Za takim pochodzeniem tego mięsaka może również przemawiać fakt jego występowania w pobliżu lub w obrębie mięśni szkieletowych[46]. Ekspresja genu fuzyjnego SS18-SSX2 w późniejszych stadiach różnicowania mioblastów (Myf 6) nie indukowała powstawania nowotworu. Z drugiej strony w mięsaku maziówkowym nie obserwuje się markerów różnicowania w kierunku komórek mięśniowych[41].

Wtórne zmiany genetyczne

Mięsak maziówkowy w porównaniu do innych nowotworów złośliwych cechuje się stosunkowo niewielką różnorodnością cytogenetyczną. W niemal połowie tych nowotworów nie stwierdza się żadnych aberracji chromosomalnych poza translokacją t(X;18)[41]. Zmiany genu supresorowego p53 nie są częste w mięsaku maziówkowym, choć jego funkcja może być zaburzona przez dysregulację innych genów biorących udział w kontroli p53[41]. Obserwuje się mutacje onkogenów PTEN, APC i CTNNB1 (β-katenina) prowadzące do zaburzenia szlaków PI3K/AKT/mTOR oraz szlaku Wnt/β-katenina[41].

Rozpoznanie edytuj

Podejrzenie mięsaka tkanek miękkich jest stawiane na podstawie obrazu klinicznego oraz wyników badań obrazowych. Kluczowe dla postawienia rozpoznania jest badanie histopatologiczne materiału uzyskanego drogą biopsji gruboigłowej[48].

Badania obrazowe edytuj

Badania obrazowe pozwalają na postawienie klinicznego podejrzenia mięsaka tkanek miękkich i staranne zaplanowanie biopsji, która z kolei umożliwia wykonanie badania histopatologicznego umożliwiającego ostateczne rozpoznanie[48]. Rezonans magnetyczny (MRI) preferuje się w diagnostyce guzów w lokalizacji kończynowej, w obrębie powłok tułowia oraz miednicy[3]. Mięsak maziówkowy nie posiada radiologicznych cech jednoznacznie wyróżniających go od innych mięsaków tkanek miękkich[49].

W zdjęciu rentgenowskim (RTG) może być widoczny okrągły lub owalny guz z obecnymi płacikami, czasem bywają widoczne zwapnienia w masie guza[34]. W 15–20% przypadków pojawiają się cechy inwazji kości z obecnością odczynu okostnowego, erozji lub nacieczenia kości[33][34]. Intensywna inwazja kości jest rzadka, zwykle dotyczy podtypu niskozróżnicowanego albo długiej obecności guzów o dużej masie. Na radiogramach bywa obserwowalne samoistne kontrastowanie się guza związane z obecnością drobnych zwapnień, co może sprawiać pewne trudności z różnicowaniem z pozaszkieletowym kostniakomięsakiem[34].

W ocenie punktu wyjścia oraz zaawansowania wykorzystuje się rezonans magnetyczny (MRI) i tomografię komputerową (TK)[34]. Rezonans magnetyczny pozwala na ocenę inwazji mięśni, kości i kluczowych struktur naczyniowo-nerwowych[42]. W MRI mięsak maziówkowy jest heterogennym guzem, w obrazach T2-zależnych widoczne są torbiele, obszary krwotoczne i obszary lite o sygnale wyższym niż mięśnie, a niższym niż tkanka tłuszczowa[50]. Tomografia komputerowa (TK) jest metodą o podobnej skuteczności co rezonans magnetyczny w ocenie zmian w przestrzeni pozaotrzewnowej i śródotrzewnowej[51][3].

Biopsja edytuj

 
Diagnostyczna biopsja pod kontrolą USG guza w prawym ramieniu

Po postawieniu radiologicznego podejrzenia mięsaka tkanek miękkich konieczne jest uzyskanie materiału tkankowego do badania histopatologicznego. W tym celu wykonuje się biopsję gruboigłową[3]. Zaleca się wykonywanie biopsji w ośrodku posiadającym doświadczenie w leczeniu mięsaków tkanek miękkich, który będzie dalej prowadził leczenie chorego. Zabieg jest planowany w taki sposób, aby nie utrudniać wykonania radykalnej onkologicznie operacji, a blizna po zabiegu mogła być usunięta wraz z guzem[3][52].

Badanie histopatologiczne edytuj

Rozpoznanie mięsaków tkanek miękkich jest stawiane na podstawie obrazu histopatologicznego materiału uzyskanego drogą biopsji w którym ocenia się morfologię guza oraz cechy immunohistochemiczne. Badanie histopatologiczne pozwala dostarczyć istotnych rokowniczo informacji, w tym ostateczne ustalenie zaawansowania choroby, podtyp histologiczny, stopień złośliwości histologicznej i ocenę marginesów chirurgicznych[3].

Badanie immunohistochemiczne

W około 90% przypadków mięsaka maziówkowego komórki komponentu nabłonkopodobnego wykazują ekspresję cytokeratyn, ale są rzadkie w komponencie z komórek wrzecionowatych. Klinicznie istotna jest ekspresja cytokeratyn 7 i 19, które nie są obecne w złośliwym nowotworze osłonek nerwów obwodowych oraz mięsaku Ewinga[53][54]. Ekspresja cytokeratyn może być wyłącznie ogniskowa i nie występować w każdym ocenianym bloczku[53]. Ekspresja EMA jest częściej i szerzej obecna w porównaniu do cytokeratyn, szczególnie w postaci niskozróżnicowanej[53]. W postaci niskozróżnicowanej stwierdzono ekspresję EMA w 95% przypadków tego guza, a cytokeratyn w około 40%[55]. Ekspresja białka S100 może być obecna w 30% guzów. CD99 stwierdza się w 60% przypadków, co może naśladować mięsaka Ewinga/PNET. Tylko w 1% przypadków mięsaków maziówkowych nie stwierdzono ekspresji ani cytokeratyn, ani EMA[56]. Często stwierdza się rozlaną ekspresję białka blc-2, zwykle przy jednoczesnej nieobecności CD34[57][53]. Możliwa jest ekspresja CD56 i CD57[54].

Badanie cytogenetyczne

Zrównoważoną translokację t(X;18)(p11;q11) stwierdza się w niemal wszystkich przypadkach tego nowotworu[58] i jest ona charakterystyczna dla mięsaka maziówkowego[59][60]. Zmiana cytogenetyczna występuje zarówno w podtypie histologicznym dwufazowym, jak i jednofazowym[59]. Translokacja występuje w ponad 90% przypadków w t(X;18)(p11.2;q11.2), inne translokacje t(X;18) są znacznie rzadsze[59]. W praktyce klinicznej do wykrywania mutacji stosuje się metody FISH lub RT-PCR[54]. Opisywano uzyskanie dodatkowej kopii lub utraty innych chromosomów, w tym zyskanie chromosomu 7, 8 i 12 oraz utratę chromosomu 3[60].

Leczenie edytuj

Leczenie mięsaka maziówkowego jest prowadzone na podobnych zasadach jak w przypadku innych mięsaków tkanek miękkich[31]. Leczenie w chorobie ograniczonej miejscowo bez przerzutów polega na chirurgicznym wycięciu guza w marginesie zdrowych tkanek z adiuwantową radioterapią z lub bez adiuwantowej chemioterapii. W chorobie zaawansowanej miejscowo lub z przerzutami stosuje się chemioterapię[31][23]. U niektórych chorych bywa stosowana chemioterapia lub radioterapia neoadiuwantowa[23]. Mięsak maziówkowy cechuje się większą wrażliwością na chemioterapię niż inne mięsaki tkanek miękkich[23][42]. W leczeniu choroby rozsianej lub nieoperacyjnej wykorzystuje się doksorubicynę z lub bez ifosfamidu. W kolejnych liniach leczenia znajdują zastosowanie trabektedyna i pazopanib[23].

Leczenie choroby bez przerzutów edytuj

Podstawową metodą leczenia mięsaka maziówkowego bez przerzutów jest szerokie wycięcie w granicach zdrowych tkanek z adiuwantową lub neoadiuwantową radioterapią. Rola chemioterapii adiuwantowej jest niejasna, raczej jest zalecana u chorych w grupie wysokiego ryzyka lub u chorych z obecnymi przerzutami już w momencie rozpoznania[61].

Leczenie chirurgiczne

Podstawową metodą leczenia mięsaka maziówkowego jest szerokie wycięcie guza w granicach zdrowych tkanek z zachowaniem odpowiedniego marginesu chirurgicznego tkanek wolnych od nacieku nowotworowego (resekcja R0)[42][62][14]. Uzyskanie wolnych od nacieku nowotworowego marginesów chirurgicznych jest kluczowe dla miejscowej kontroli choroby[14]. Zaleca się uzyskanie przynajmniej 1 cm marginesu zdrowych tkanek[14]. W celu zaoszczędzenia kończyny w pobliżu krytycznych struktur naczyniowo-nerwowych mogą być konieczne węższe marginesy resekcji[62]. Leczenie skojarzone często pozwala na zaoszczędzenie kończyny, gdy guz występuje w jej obrębie[63]. Warunkiem zachowania kończyny jest możliwość wykonania radykalnego zabiegu przy zachowaniu funkcjonalnej kończyny[64][14]. Jeśli guz jest w bliskim sąsiedztwie lub przemieszcza ważne naczynia lub nerwy, to jeśli nie są bezpośrednio nacieczone, mogą być zaoszczędzone przy wycięciu przydanki naczynia lub onerwia nerwu[62]. Czasem konieczne jest wykonanie ponownego zabiegu mającego na celu uzyskanie ujemnych marginesów chirurgicznych i lokalnej kontroli choroby[14].

Leczenie adiuwantowe i neoadiuwantowe
 
W leczeniu uzupełniającym może być konieczne zastosowanie radioterapii

W leczeniu choroby ograniczonej miejscowo leczenie chirurgiczne może być uzupełnione lub poprzedzone radioterapią, chemioterapią lub jednoczesną radioterapią i chemioterapią w ramach odpowiednio leczenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego[23]. W stopniu I i II zaawansowania klinicznego według TNM zwykle stosuje się samodzielne leczenie chirurgiczne lub zabieg chirurgiczny uzupełnia się radioterapią. W stopniu III operację łączy się z radioterapią i chemioterapią[23][65].

U chorych z guzem powyżej 5 cm leczenie chirurgiczne jest uzupełniane adiuwantową radioterapią[66]. W celu poprawy lokalnej kontroli choroby radioterapię stosuje się również w przypadku guza poniżej 5 cm w niektórych lokalizacjach anatomicznych, szczególnie w obrębie głowy i szyi, trudnych do kontroli miejscowej za pomocą samodzielnej operacji[66]. Uzupełniająca radioterapia znajduje również zastosowanie w przypadku uzyskania niewielkiego marginesu zdrowych tkanek oraz nieuzyskania marginesu chirurgicznych wolnych od nacieku nowotworowego[62].

Skuteczność uzupełniającej radioterapii oceniono w kilku badaniach klinicznych. W badaniu na 103 chorych po przeprowadzonej radykalnej resekcji mięsaka maziówkowego oceniono skuteczność adiuwantowej radioterapii w porównaniu do samodzielnego zabiegu chirurgicznego. Zaobserwowano poprawę mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) i przeżycia wolnego od wznowy miejscowej (LRFS). Nie zaobserwowano różnicy skuteczności niskiej dawki radioterapii wynoszącej poniżej 63 Gy i wysokiej dawki powyżej 63 Gy[67]. W analizie bazy SEER obejmującej łącznie 1189 chorych na mięsaka maziówkowego radioterapia okołooperacyjna poprawiała przeżycie całkowite (OS) i przeżycie specyficzne dla choroby (DSS)[68]. Również w badaniu na 213 dzieciach chorych na mięsaka maziówkowego radioterapia poprawiała przeżycie całkowite[69]. Z kolei w badaniu na 150 chorych leczonych, po uwzględnieniu wielkości guza, nie wykazano poprawy lokalnej kontroli choroby i ryzyka rozwoju przerzutów odległych[70].

Mimo że mięsak maziówkowy jest chemiowrażliwym mięsakiem, to rola chemioterapii adiuwantowej jest niejasna[23][61]. Chemioterapia neoadiuwantowa może być przydatna w leczeniu chorych z miejscowo zaawansowanym guzem wymagających okaleczającej operacji[23][71].

W nierandomizowanym badaniu Ferrari i współpracowników na chorych poniżej 21. roku życia z nieprzerzutowym mięsakiem maziówkowym oceniono skuteczność chemioterapii adiuwantowej i neoadiuwantowej. Chemioterapię neoadiuwantową otrzymali chorzy o wysokim ryzyku, chemioterapię neoadiuwantową chorzy o ryzyku pośrednim lub wysokim, a chorzy o niskim ryzyku byli leczeni wyłącznie samodzielnym zabiegiem chirurgicznym. Ze względu na nielosowy charakter badania głównym wnioskiem badania było zaobserwowanie wyższych odsetków przeżyć całkowitych przy zastosowaniu tej strategii leczenia[72][23]. Z kolei badanie Brennan i współpracowników sugeruje, że u chorych z niewielkim guzem pierwotnym usuniętym radykalnie wystarczającym postępowaniem jest sam zabieg operacyjny bez chemioterapii[73]. W badaniu obejmującym dzieci i dorosłych na 271 chorych na mięsaka maziówkowego wyciętym makroskopowo zaobserwowano wyższy odsetek przeżyć pięcioletnich u chorych otrzymujących adiuwantową chemioterapię od chorych, który nie byli leczeni w ten sposób. Większą korzyść z chemioterapii uzyskały dzieci i młodzież oraz chorzy z dużym guzem[74]. Z kolei w badaniu francuskim na 237 chorych nie zaobserwowano korzyści ani z chemioterapii neoadiuwantowej, ani adiuwantowej w osiąganym odsetku przeżycia całkowitego oraz przeżycia wolnego od wznowy miejscowej ani przeżycia wolnego od przerzutów odległych, a zaobserwowano poprawę przeżycia całkowitego i przeżycia wolne od nawrotu bez poprawy przeżycia wolnego od przerzutów odległych[75][61][23]. W innym badaniu na 101 chorych z mięsakiem maziówkowym w obrębie kończyn oceniono skuteczność chemioterapii adiuwantowej u leczonych chirurgicznie lub chemioterapii neoadiuwantowej przed zabiegiem operacyjnym i zaobserwowano poprawę przeżycia specyficznego dla choroby (DSS) u leczonych chemioterapią[76][66][23].

Leczenie choroby z przerzutami odległymi lub zaawansowanej miejscowo edytuj

 
Podstawowymi lekami w leczeniu rozsianego mięsaka maziówkowego są doksorubicyna i ifosfamid

W chorobie z przerzutami w pierwszej linii leczenia stosuje się doksorubicynę w monoterapii lub w połączeniu z ifosfamidem[4][23]. Badania retrospektywne sugerują wyższy odsetek odpowiedzi dla ifosfamidu oraz połączeń innych leków z ifosfamidem[77][78]. Ocenia się, że doksorubicyna i ifosfamid wywołują częściową odpowiedź (PR) lub całkowitą odpowiedź (CR) u 50% leczonych[27][79][42]. Inne schematy chemioterapii nie wpływają znacząco na poprawę przeżycia całkowitego[23]. W przeciwieństwie do niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego i mięśniakomięsaka gładkokomórkowego połączenie gemcytabiny i docetakselu nie ma istotnej aktywności[80]. W retrospektywnym przeglądzie 15 badań klinicznych obejmujących łącznie 313 chorych nie zaobserwowano przewagi jakiegokolwiek z ocenianych schematów (monoterapia antracyklinami, monoterapia ifosfamidem, doksorubicyna z ifosfamidem, CYVADIC – cyklofosfamid, winkrystyna, doksorubicyna, dakarbazyna), a ifosfamid wykazał nieznacznie większą, nieistotną statystycznie, aktywność w porównaniu do antracyklin[81].

W drugiej linii leczenia stosuje się trabektedynę[5]. W badaniu na 45 chorych z mięsakiem maziówkowym 47% osiągnęło stabilizację choroby (SD), a 7% częściową remisję (PR)[82][23].

W trzeciej linii leczenia wykorzystywany jest pazopanib[5]. Jest to celowany lek przeciwnowotworowy hamujący wiele kinaz tyrozynowych[83]. W badaniu II fazy oceniającym skuteczność leku u chorych z mięsakami tkanek miękkich w grupie chorych na mięsaka maziówkowego pazopanibem uzyskano najwyższy odsetek przeżyć wolnych od progresji po 12 tygodniach, który wynosił 49%, a częściową odpowiedź uzyskało 13,5% leczonych[84][83]. W badaniu III fazy PALETTE na 369 chorych z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich porównano leczenie pazopanibem w dawce 800 mg z placebo. W grupie chorych leczonych pazopanibem zaobserwowano znacząco dłuższą medianę przeżycia wolnego od progresji (PFS)[85], ale liczba chorych z mięsakiem maziówkowym była zbyt mała, by w tym badaniu można było ocenić korzyści ze stosowania pazopanibu w stosunku do innych typów ocenianych mięsaków[23].

W przypadku guza pierwotnie nieoperacyjnego położonego w obrębie kończyn opcją leczniczą może być izolowana perfuzja kończyny w hipertermii z zastosowaniem melfalanu z lub bez TNF-α[86][23].

U części chorych z ograniczoną ilością przerzutów do pojedynczego narządu możliwe jest chirurgiczne wycięcie przerzutów, o ile jest możliwa kontrola guza pierwotnego poprzez leczenie operacyjne[87]. Na decyzję o wykonaniu metastazektomii wpływa operacyjność guza pierwotnego, operacyjność i ilość przerzutów oraz stan sprawności chorego[87]. W przypadku pojedynczych przerzutów w płucach leczenie rozpoczyna się od chemioterapii, po uzyskaniu odpowiedzi na chemioterapię może być wykonywana resekcja pierwotnej zmiany i resekcja przerzutów oszczędzająca miąższ płucny[64]. Rola metastazektomii w leczeniu rozsianych mięsaków tkanek miękkich pozostaje niejasna[87]. Część badań wskazuje na korzyści w przeżyciu całkowitym chorych poddanych metastazektomii[88][89][90], z kolei inne nie wykazują takiej korzyści[27].

Leczenie nawrotu choroby edytuj

 
Stan po amputacji, zdjęcie rentgenowskie. Leczenie chirurgiczne choroby nawrotowej często wymaga amputacji zajętej kończyny

W przypadku nawrotu mięsaka maziówkowego jako uogólnienie choroby konieczne jest leczenie ogólnoustrojowe na podobnych zasadach jak w przypadku choroby pierwotnie rozsianej. W przypadku wznowy miejscowej leczenie może wymagać ponownego zabiegu operacyjnego, który jest trudniejszy technicznie i często wymaga amputacji kończyny[4]. Decyzja odnośnie do radioterapii w leczeniu lokalnego nawrotu podejmowana jest indywidualnie[91]. Powtórne napromieniowanie często jest niemożliwe ze względu na wielkość wcześniej otrzymanej dawki[4]. W radioterapii nawrotowych mięsaków tkanek miękkich może być wykorzystywana brachyterapia z lub bez radioterapii z modulacją intensywności wiązki (IMRT)[91].

Zaawansowanie kliniczne edytuj

Zaawansowanie mięsaka maziówkowego jest oceniane w klasyfikacji TNM dla mięsaków tkanek miękkich.

Klasyfikacja TNM mięsaków tkanek miękkich według AJCC/UICC[92]
Guz pierwotny – cecha T
Tx nie można ocenić guza pierwotnego
T0 nie stwierdza się guza pierwotnego
T1 guz mniejszy lub równy 5 cm
  T1a powierzchniowy guz
  T1b głęboki guz
T2 guz powyżej 5 cm
  T2a powierzchniowy guz
  T2b głęboki guz
Zajęcie okolicznych węzłów chłonnych – cecha N
Nx nie można ocenić okolicznych węzłów chłonnych
N0 nie stwierdza się przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych
N1 przerzuty obecne w węzłach chłonnych
Przerzuty odległe – cecha M
M0 nie stwierdza się przerzutów odległych
M1 obecne przerzuty odległe
Stopnie złośliwości histologicznej[93]
Stopień złośliwości histologicznej
Stopień G1 G2 G3
Punkty 2–3 4–5 6–8
Kryteria
Punkty 0 1 2 3
Zróżnicowanie guza wysokie pośrednie niskie
Martwica brak <50% >50%
Indeks mitotyczny <10 10–19 >20
Klasyfikacja zaawansowania klinicznego[92]
Stopień zaawansowania Cecha T Cecha N Cecha M Cecha G
IA T1a N0 M0 Gx
T1b N0 M0 Gx
T1a N0 M0 G1
T1b N0 M0 G1
IB T2a N0 M0 Gx
T2a N0 M0 Gx
T2a N0 M0 G1
T2b N0 M0 G1
IIA T1a N0 M0 G2
T1b N0 M0 G3
T1b N0 M0 G2
T1b N0 M0 G3
IIB T2a N0 M0 G2
T2b N0 M0 G2
III T2a N0 M0 G3
T2b N0 M0 G3
każde T N1 M0 każde G
IV każde T każde N M1 każde G

Czynniki rokownicze edytuj

Rokowanie chorego jest powiązane z zaawansowaniem choroby, cechami histopatologicznymi nowotworu oraz stanem chorego. Kluczowym czynnikiem rokowniczym jest osiągnięcie wolnych od nacieku nowotworowego marginesów chirurgicznych podczas zabiegu[94]. Na rokowanie niekorzystnie wpływa kliniczne wysokie zaawansowanie kliniczne choroby, obecność przerzutów odległych[95] i wielkość guza pierwotnego powyżej 5 cm[96]. Nie wykazano, by podtyp histologiczny był istotnym czynnikiem rokowniczym, choć część autorów sugeruje, że podtyp dwufazowy przebiega w sposób bardziej indolentny w stosunku do podtypu jednofazowego[6]. Do innych histologicznych niekorzystnych czynników rokowniczych należy obecność martwicy[95][97], wysoki indeks mitotyczny[97][94][95] i wysoki stopień złośliwości guza[97][96]. Również zajęcie kości oraz struktur naczyniowo-nerwowych są niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi[30]. Do korzystnych czynników rokowniczych należy młody wiek zachorowania (<15. roku życia), wielkość guza poniżej 5 cm, niskie zaawansowanie kliniczne i lokalizacja w obrębie kończyn dolnych[6].

Rokowanie edytuj

Mięsak maziówkowy charakteryzuje się wysokim odsetkiem miejscowych nawrotów oraz często daje przerzuty odległe[6]. Obecność przerzutów już w momencie rozpoznania dotyczy około 6% chorych[13]. Nowotwór cechuje się wysokim ryzykiem nawrotu, po pięciu latach od leczenia u 12% chorych stwierdza się wznowę miejscową, a przerzuty odległe u 39% chorych[13][30]. U większości chorych nawroty miejscowe lub pod postacią przerzutów odległych pojawiają się w ciągu dwóch lat od początkowego leczenia, ale możliwe jest występowanie późnych przerzutów pojawiających się po długim okresie od leczenia[6]. W przypadku nieradykalnego usunięcia guza bez leczenia adiuwantowego do klinicznego nawrotu dochodzi u 80% chorych. W przypadku radykalnego usunięcia mięsaka maziówkowego z zastosowaniem leczenia uzupełniającego nawrót obserwuje się u poniżej 40% leczonych[6].

Odsetek przeżyć pięcioletnich jest oceniany na 64–76%[6][98][73][99]. W analizie danych z National Cancer Data Base z lat 1998–2010 mięsak maziówkowy (Synovial Sarcoma, NOS) cechował się odsetkiem 71% przeżyć dwuletnich oraz odsetkiem 65% przeżyć pięcioletnich. Lepsze przeżycie osiągali chorzy z postacią dwufazową, w którym obserwuje się 65% odsetek przeżyć pięcioletnich. W postaci jednofazowej z komórek wrzecionowatych zaobserwowano 56% odsetek przeżyć pięcioletnich[100]. W badaniu Krieg i współpracowników 74,2% chorych osiągnęło przeżycie pięcioletnie, a 61,2% chorych osiągnęło przeżycie dziesięcioletnie, a 46,5% przeżycie piętnastoletnie[98]. W porównaniu do innych typów mięsaków tkanek miękkich mięsak maziówkowy cechuje się lepszym odsetkiem odpowiedzi obiektywnych na chemioterapię, dłuższym przeżyciem wolnym od progresji choroby oraz wyższą medianą przeżycia całkowitego[81]. Mięsak maziówkowy u dzieci i młodzieży cechuje się lepszym rokowaniem, w badaniu Sultan i współpracowników zaobserwowano 83% odsetek przeżyć pięcioletnich[11].

Odsetek przeżycia pięcioletniego według analizy SEER[15]
Grupa wiekowa 0–9 10–19 20–29 30–39 40–49 50–59 60–69 >70
Odsetek przeżycia pięcioletniego 92 77 68 63 58 55 52 38

Weterynaria edytuj

U zwierząt domowych jest to rzadki nowotwór[101]. Mięsak maziówkowy wywodzi się z prymitywnych prekursorowych komórek mezynchymalnych błony maziowej[102][103]. W utkaniu nowotworu obecne są komórki wrzecionowate oraz nabłonkopodobne[103]. Ze względu na brak typowej translokacji oraz brak typowych antygenów nabłonkowych część z tych guzów bywa klasyfikowana jako inne nowotwory (niezróżnicowany mięsak pleomorficzny), rezerwując termin mięsaka maziówkowego dla guzów wykazujących ekspresję i ultrastrukturę typową dla komórek nabłonkowych[103]. Guz zwykle rośnie powoli w okolicy dużych stawów. Głównym objawem jest pojawienie się guza w okolicy stawu oraz upośledzenie ruchomości zajętego stawu[102][103]. W zdjęciu rentgenowskim widoczny jest guz w różnym stopniu zajmujący staw oraz sąsiednie kości. Rozpoznanie jest stawiane na podstawie badania histopatologicznego[102][103]. Leczenie polega na resekcji guza w zakresie zdrowych tkanek, co zwykle wymaga amputacji kończyny[103][104]. Czasem w leczeniu wykorzystuje się chemioterapię i radioterapię[104].

Historia edytuj

Nowotwór po raz pierwszy opisał G. Simon w 1865 roku, nazwę mięsak maziówkowy wprowadził Sabrazes w 1934 roku[28].

Klasyfikacja ICD10 edytuj

kod ICD10 nazwa choroby
ICD-10: C49 Nowotwór złośliwy tkanki łącznej i innych tkanek miękkich
ICD-10: C49.0 Tkanka łączna i inne tkanki miękkie głowy, twarzy i szyi
ICD-10: C49.1 Tkanka łączna i inne tkanki miękkie kończyny górnej, łącznie z barkiem
ICD-10: C49.2 Tkanka łączna i inne tkanki miękkie kończyny dolnej, łącznie z biodrem
ICD-10: C49.3 Tkanka łączna i inne tkanki miękkie klatki piersiowej
ICD-10: C49.4 Tkanka łączna i inne tkanki miękkie brzucha
ICD-10: C49.5 Tkanka łączna i inne tkanki miękkie miednicy
ICD-10: C49.6 Tkanka łączna i inne tkanki miękkie tułowia, umiejscowienie nieokreślone
ICD-10: C49.8 Zmiana przekraczająca granice jednego umiejscowienia w obrębie tkanki łącznej i tkanek

miękkich

ICD-10: C49.9 Tkanka łączna i inne tkanki miękkie, umiejscowienie nieokreślone

Przypisy edytuj

  1. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 1052.
  2. a b c d e f g Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 1055.
  3. a b c d e f Casali i in. 2014 ↓, s. 1.
  4. a b c d Brennan, Antonescu i Maki 2012 ↓, s. 143.
  5. a b c Brennan, Antonescu i Maki 2012 ↓, s. 144.
  6. a b c d e f g h i Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 1069.
  7. a b c d e f Fletcher, Unni i Mertens 2002 ↓, s. 200.
  8. M.J. Kransdorf. Malignant soft-tissue tumors in a large referral population: distribution of diagnoses by age, sex, and location. „AJR Am J Roentgenol”. 164 (1), s. 129–134, 1995. DOI: 10.2214/ajr.164.1.7998525. PMID: 7998525. 
  9. W. Shi, D.J. Indelicato, C.G. Morris, M.T. Scarborough i inni. Long-term treatment outcomes for patients with synovial sarcoma: a 40-year experience at the University of Florida. „Am J Clin Oncol”. 36 (1), s. 83–88, 2013. DOI: 10.1097/COC.0b013e31823fe450. PMID: 22270107. 
  10. a b C.E. Herzog. Overview of sarcomas in the adolescent and young adult population. „J Pediatr Hematol Oncol”. 27 (4), s. 215–218, 2005. PMID: 15838394. 
  11. a b I. Sultan, C. Rodriguez-Galindo, R. Saab, S. Yasir i inni. Comparing children and adults with synovial sarcoma in the Surveillance, Epidemiology, and End Results program, 1983 to 2005: an analysis of 1268 patients. „Cancer”. 115 (15), s. 3537–3547, 2009. DOI: 10.1002/cncr.24424. PMID: 19514087. 
  12. a b F.C. Eilber, S.M. Dry. Diagnosis and management of synovial sarcoma. „J Surg Oncol”. 97 (4), s. 314–320, 2008. DOI: 10.1002/jso.20974. PMID: 18286474. 
  13. a b c d e E.K. Amankwah, A.P. Conley, D.R. Reed. Epidemiology and therapies for metastatic sarcoma. „Clin Epidemiol”. 5, s. 147–162, 2013. DOI: 10.2147/CLEP.S28390. PMID: 23700373. 
  14. a b c d e f g R.L. Randall, K.L. Schabel, Y. Hitchcock, D.E. Joyner i inni. Diagnosis and management of synovial sarcoma. „Curr Treat Options Oncol”. 6 (6), s. 449–459, 2005. PMID: 16242050. 
  15. a b A. Ferrari, I. Sultan, T.T. Huang, C. Rodriguez-Galindo i inni. Soft tissue sarcoma across the age spectrum: a population-based study from the Surveillance Epidemiology and End Results database. „Pediatr Blood Cancer”. 57 (6), s. 943–949, 2011. DOI: 10.1002/pbc.23252. PMID: 21793180. 
  16. M. Ladanyi, C.R. Antonescu, D.H. Leung, J.M. Woodruff i inni. Impact of SYT-SSX fusion type on the clinical behavior of synovial sarcoma: a multi-institutional retrospective study of 243 patients. „Cancer Res”. 62 (1), s. 135–140, 2002. PMID: 11782370. 
  17. a b c d A. Kerouanton, I. Jimenez, C. Cellier, V. Laurence i inni. Synovial sarcoma in children and adolescents. „J Pediatr Hematol Oncol”. 36 (4), s. 257–262, May 2014. DOI: 10.1097/MPH.0000000000000154. PMID: 24633301. 
  18. S. Duband, A.L. Morrison, D. Pasquier, J.M. Coindre i inni. First case report of a fetal synovial sarcoma confirmed by molecular detection of SYT-SSX fusion gene transcripts. „Am J Perinatol”. 25 (8), s. 517–520, 2008. DOI: 10.1055/s-0028-1085074. PMID: 18720326. 
  19. D. Köse, A. Annagür, C. Erol, S. Uğraş i inni. Synovial sarcoma in a premature newborn. „Pediatr Int”. 56 (3), s. 17–20, 2014. DOI: 10.1111/ped.12338. PMID: 24894940. 
  20. V. Radhakrishnan, A. Joel, S. Sundersingh, A. Raja. Synovial Sarcoma in a Neonate. „Indian Pediatr”. 53 (4), s. 345–346, 2016. PMID: 27156552. 
  21. a b c d Stachura i Domagała 2009 ↓, s. 1238.
  22. R. Sistla, A. Tameem, J.V. Vidyasagar. Intra articular synovial sarcoma. „Indian J Pathol Microbiol”. 53 (1). s. 115–116. DOI: 10.4103/0377-4929.59198. PMID: 20090237. 
  23. a b c d e f g h i j k l m n o p q r M. Vlenterie, R.L. Jones, W.T. van der Graaf. Synovial sarcoma diagnosis and management in the era of targeted therapies. „Curr Opin Oncol”. 27 (4), s. 316–322, 2015. DOI: 10.1097/CCO.0000000000000198. PMID: 26049271. 
  24. Tunn Per-Ulf: Treatment of Bone and Soft Tissue Sarcomas. Springer Science & Business Media, 2008, s. 25. ISBN 978-3-540-77960-5.
  25. K. Tallroth. Lymphatic dissemination of bone and soft tissue sarcomas: a lymphographic investigation. „Acta Radiol Suppl”. 349, s. 1–84, 1976. PMID: 206099. 
  26. Roshan Lall Gupta: Textbook of Surgery. Jaypee Brothers Publishers, 2003. ISBN 978-81-7179-965-7.
  27. a b c d e E.L. Spurrell, C. Fisher, J.M. Thomas, I.R. Judson. Prognostic factors in advanced synovial sarcoma: an analysis of 104 patients treated at the Royal Marsden Hospital. „Ann Oncol”. 16 (3), s. 437–444, 2005. DOI: 10.1093/annonc/mdi082. PMID: 15653701. 
  28. a b J.R. Ryan, L.H. Baker, R.S. Benjamin. The natural history of metastatic synovial sarcoma: experience of the Southwest Oncology group. „Clin Orthop Relat Res”, s. 257–260, 1982. PMID: 6279348. 
  29. J.T. Brodsky, M.E. Burt, S.I. Hajdu, E.S. Casper i inni. Tendosynovial sarcoma. Clinicopathologic features, treatment, and prognosis. „Cancer”. 70 (2), s. 484–489, 1992. PMID: 1319818. 
  30. a b c J.J. Lewis, C.R. Antonescu, D.H. Leung, D. Blumberg i inni. Synovial sarcoma: a multivariate analysis of prognostic factors in 112 patients with primary localized tumors of the extremity. „J Clin Oncol”. 18 (10), s. 2087–2094, 2000. PMID: 10811674. 
  31. a b c DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 1754.
  32. Rutkowski 2015 ↓, s. 163.
  33. a b c Hornick 2013 ↓, s. 69.
  34. a b c d e Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 1053.
  35. a b c d e Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 1057.
  36. a b c Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 1060.
  37. a b Fletcher, Unni i Mertens 2002 ↓, s. 201.
  38. a b Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 1064.
  39. Fletcher, Unni i Mertens 2002 ↓, s. 201–202.
  40. Ruggiero D. A: Synowial sarcoma. 2004.
  41. a b c d e f g h i j k T.O. Nielsen, N.M. Poulin, M. Ladanyi. Synovial sarcoma: recent discoveries as a roadmap to new avenues for therapy. „Cancer Discov”. 5 (2), s. 124–134, 2015. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-1246. PMID: 25614489. 
  42. a b c d e f g h i j K. Thway, C. Fisher. Synovial sarcoma: defining features and diagnostic evolution. „Ann Diagn Pathol”. 18 (6), s. 369–380, 2014. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2014.09.002. PMID: 25438927. 
  43. a b T. Saito. The SYT-SSX fusion protein and histological epithelial differentiation in synovial sarcoma: relationship with extracellular matrix remodeling. „Int J Clin Exp Pathol”. 6 (11), s. 2272–2279, 2013. PMID: 24228088. 
  44. M. van de Rijn, F.G. Barr, M.H. Collins, Q.B. Xiong i inni. Absence of SYT-SSX fusion products in soft tissue tumors other than synovial sarcoma. „Am J Clin Pathol”. 112 (1), s. 43–49, Jul 1999. PMID: 10396284. 
  45. M. Nagai, S. Tanaka, M. Tsuda, S. Endo i inni. Analysis of transforming activity of human synovial sarcoma-associated chimeric protein SYT-SSX1 bound to chromatin remodeling factor hBRM/hSNF2 alpha. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 98 (7), s. 3843–3848, 2001. DOI: 10.1073/pnas.061036798. PMID: 11274403. 
  46. a b M. Haldar, J.D. Hancock, C.M. Coffin, S.L. Lessnick i inni. A conditional mouse model of synovial sarcoma: insights into a myogenic origin. „Cancer Cell”. 11 (4), s. 375–388, 2007. DOI: 10.1016/j.ccr.2007.01.016. PMID: 17418413. 
  47. M. Haldar, R.L. Randall, M.R. Capecchi. Synovial sarcoma: from genetics to genetic-based animal modeling. „Clin Orthop Relat Res”. 466 (9), s. 2156–2167, 2008. DOI: 10.1007/s11999-008-0340-2. PMID: 18563504. 
  48. a b Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 878–880.
  49. Brennan, Antonescu i Maki 2012 ↓, s. 137.
  50. A.K. Doepfer, A. Meurer. Synovial tumors and tumor-like lesions. „Orthopade”. 44 (10), s. 823–834, 2015. DOI: 10.1007/s00132-015-3162-4. PMID: 26370407. 
  51. Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 879.
  52. Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 880.
  53. a b c d Fletcher, Unni i Mertens 2002 ↓, s. 202.
  54. a b c Hornick 2013 ↓, s. 71.
  55. M. van de Rijn, F.G. Barr, Q.B. Xiong, M. Hedges i inni. Poorly differentiated synovial sarcoma: an analysis of clinical, pathologic, and molecular genetic features. „Am J Surg Pathol”. 23 (1), s. 106–112, 1999. PMID: 9888710. 
  56. Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 1065.
  57. Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 1066.
  58. Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 1067.
  59. a b c A.A. Sandberg, J.A. Bridge. Updates on the cytogenetics and molecular genetics of bone and soft tissue tumors. Synovial sarcoma. „Cancer Genet Cytogenet”. 133 (1), s. 1–23, 2002. PMID: 11890984. 
  60. a b Fletcher, Unni i Mertens 2002 ↓, s. 203.
  61. a b c Mohit Bhandari: Evidence-based Orthopedics. John Wiley & Sons, 2011, s. 1095. ISBN 978-1-4443-4508-7.
  62. a b c d von Mehren i in. 2016 ↓, s. 57.
  63. Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 886.
  64. a b Krzakowski i in. 2015 ↓, s. 888.
  65. K.L. Sherman, J.D. Wayne, J. Chung, M. Agulnik i inni. Assessment of multimodality therapy use for extremity sarcoma in the United States. „J Surg Oncol”. 109 (5), s. 395–404, Apr 2014. DOI: 10.1002/jso.23520. PMID: 24375444. 
  66. a b c Brennan, Antonescu i Maki 2012 ↓, s. 141.
  67. S. Song, J. Park, H.J. Kim, I.H. Kim i inni. Effects of Adjuvant Radiotherapy in Patients With Synovial Sarcoma. „Am J Clin Oncol”, 2014. DOI: 10.1097/COC.0000000000000148. PMID: 25350464. 
  68. K.W. Naing, A.M. Monjazeb, C.S. Li, L.Y. Lee i inni. Perioperative radiotherapy is associated with improved survival among patients with synovial sarcoma: A SEER analysis. „J Surg Oncol”. 111 (2), s. 158–164, 2015. DOI: 10.1002/jso.23780. PMID: 25176165. 
  69. M.F. Okcu, M. Munsell, J. Treuner, A. Mattke i inni. Synovial sarcoma of childhood and adolescence: a multicenter, multivariate analysis of outcome. „J Clin Oncol”. 21 (8), s. 1602–1611, 2003. DOI: 10.1200/JCO.2003.07.008. PMID: 12697886. 
  70. B.A. Guadagnolo, G.K. Zagars, M.T. Ballo, S.R. Patel i inni. Long-term outcomes for synovial sarcoma treated with conservation surgery and radiotherapy. „Int J Radiat Oncol Biol Phys”. 69 (4), s. 1173–1180, 2007. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.04.056. PMID: 17689031. 
  71. Arnold G. Coran, N. Scott Adzick, Anthony Caldamone, Thomas M. Krummel, Jean-Martin Laberge: Pediatric Surgery. Elsevier Health Sciences, 2012. ISBN 978-0-323-07255-7.
  72. A. Ferrari, G.L. De Salvo, B. Brennan, M.M. van Noesel i inni. Synovial sarcoma in children and adolescents: the European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group prospective trial (EpSSG NRSTS 2005). „Ann Oncol”. 26 (3), s. 567–572, 2015. DOI: 10.1093/annonc/mdu562. PMID: 25488687. 
  73. a b B. Brennan, M. Stevens, A. Kelsey, C.A. Stiller. Synovial sarcoma in childhood and adolescence: a retrospective series of 77 patients registered by the Children’s Cancer and Leukaemia Group between 1991 and 2006. „Pediatr Blood Cancer”. 55 (1), s. 85–90, 2010. DOI: 10.1002/pbc.22453. PMID: 20213848. 
  74. A. Ferrari, A. Gronchi, M. Casanova, C. Meazza i inni. Synovial sarcoma: a retrospective analysis of 271 patients of all ages treated at a single institution. „Cancer”. 101 (3), s. 627–634, 2004. DOI: 10.1002/cncr.20386. PMID: 15274077. 
  75. A. Italiano, N. Penel, Y.M. Robin, B. Bui i inni. Neo/adjuvant chemotherapy does not improve outcome in resected primary synovial sarcoma: a study of the French Sarcoma Group. „Ann Oncol”. 20 (3), s. 425–430, 2009. DOI: 10.1093/annonc/mdn678. PMID: 19088169. 
  76. F.C. Eilber, M.F. Brennan, F.R. Eilber, J.J. Eckardt i inni. Chemotherapy is associated with improved survival in adult patients with primary extremity synovial sarcoma. „Ann Surg”. 246 (1), s. 105–113, 2007. DOI: 10.1097/01.sla.0000262787.88639.2b. PMID: 17592298. 
  77. I. Judson, J. Verweij, H. Gelderblom, J.T. Hartmann i inni. Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin plus ifosfamide for first-line treatment of advanced or metastatic soft-tissue sarcoma: a randomised controlled phase 3 trial. „Lancet Oncol”. 15 (4), s. 415–423, 2014. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70063-4. PMID: 24618336. 
  78. S. Salah, S. Yaser, A. Salem, A. Al Mousa i inni. Factors influencing survival in metastatic synovial sarcoma: importance of patterns of metastases and the first-line chemotherapy regimen. „Med Oncol”. 30 (3), s. 639, 2013. DOI: 10.1007/s12032-013-0639-z. PMID: 23780657. 
  79. K.H. Albritton, R.L. Randall. Prospects for targeted therapy of synovial sarcoma. „J Pediatr Hematol Oncol”. 27 (4), s. 219–222, 2005. PMID: 15838395. 
  80. Brennan, Antonescu i Maki 2012 ↓, s. 142.
  81. a b M. Vlenterie, S. Litière, E. Rizzo, S. Marréaud i inni. Outcome of chemotherapy in advanced synovial sarcoma patients: Review of 15 clinical trials from the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group; setting a new landmark for studies in this entity. „Eur J Cancer”. 58, s. 62–72, 2016. DOI: 10.1016/j.ejca.2016.02.002. PMID: 26968015. 
  82. A. Le Cesne, S. Cresta, R.G. Maki, J.Y. Blay i inni. A retrospective analysis of antitumour activity with trabectedin in translocation-related sarcomas. „Eur J Cancer”. 48 (16), s. 3036–3044, 2012. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.05.012. PMID: 22749255. 
  83. a b E. Palmerini, A. Paioli, S. Ferrari. Emerging therapeutic targets for synovial sarcoma. „Expert Rev Anticancer Ther”. 14 (7), s. 791–806, 2014. DOI: 10.1586/14737140.2014.901155. PMID: 24661286. 
  84. S. Sleijfer, I. Ray-Coquard, Z. Papai, A. Le Cesne i inni. Pazopanib, a multikinase angiogenesis inhibitor, in patients with relapsed or refractory advanced soft tissue sarcoma: a phase II study from the European organisation for research and treatment of cancer-soft tissue and bone sarcoma group (EORTC study 62043). „Journal of Clinical Oncology”. 27 (19), s. 3126–3132, lipiec 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.21.3223. PMID: 19451427. 
  85. W.T. van der Graaf, J.Y. Blay, S.P. Chawla, D.W. Kim i inni. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. „Lancet”. 379 (9829), s. 1879–1886, maj 2012. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60651-5. PMID: 22595799. 
  86. B. Schwindenhammer, L.E. Podleska, A. Kutritz, S. Bauer i inni. The pathologic response of resected synovial sarcomas to hyperthermic isolated limb perfusion with melphalan and TNF-α: a comparison with the whole group of resected soft tissue sarcomas. „World J Surg Oncol”. 11 (1), s. 185, 2013. DOI: 10.1186/1477-7819-11-185. PMID: 23938063. 
  87. a b c von Mehren i in. 2016 ↓, s. 70.
  88. E.J. Stanelle, E.R. Christison-Lagay, S.L. Wolden, P.A. Meyers i inni. Pulmonary metastasectomy in pediatric/adolescent patients with synovial sarcoma: an institutional review. „J Pediatr Surg”. 48 (4), s. 757–763, 2013. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2012.09.042. PMID: 23583130. 
  89. A. Ferrari, G.L. De Salvo, P. Dall’Igna, C. Meazza i inni. Salvage rates and prognostic factors after relapse in children and adolescents with initially localised synovial sarcoma. „Eur J Cancer”. 48 (18), s. 3448–3455, 2012. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.06.017. PMID: 22835783. 
  90. T. Yetisyigit, E. Arpaci, E.S. Seber, M. Kucukoner i inni. Salvage treatment experience in advanced synovial sarcoma: a multicenter retrospective analysis of the Anatolian society of medical oncology. „Asian Pac J Cancer Prev”. 14 (9), s. 5185–5188, 2013. PMID: 24175798. 
  91. a b von Mehren i in. 2016 ↓, s. 72.
  92. a b Casali i in. 2014 ↓, s. 3.
  93. Casali i in. 2014 ↓, s. 2.
  94. a b S. Singer, E.H. Baldini, G.D. Demetri, J.A. Fletcher i inni. Synovial sarcoma: prognostic significance of tumor size, margin of resection, and mitotic activity for survival. „J Clin Oncol”. 14 (4), s. 1201–1208, 1996. PMID: 8648375. 
  95. a b c L. Guillou, J. Benhattar, F. Bonichon, G. Gallagher i inni. Histologic grade, but not SYT-SSX fusion type, is an important prognostic factor in patients with synovial sarcoma: a multicenter, retrospective analysis. „J Clin Oncol”. 22 (20), s. 4040–4050, 2004. DOI: 10.1200/JCO.2004.11.093. PMID: 15364967. 
  96. a b R. Deshmukh, H.J. Mankin, S. Singer. Synovial sarcoma: the importance of size and location for survival. „Clin Orthop Relat Res”, s. 155–161, 2004. PMID: 15021147. 
  97. a b c Goldblum, Weiss i Folpe 2013 ↓, s. 1070.
  98. a b A.H. Krieg, F. Hefti, B.M. Speth, G. Jundt i inni. Synovial sarcomas usually metastasize after >5 years: a multicenter retrospective analysis with minimum follow-up of 10 years for survivors. „Ann Oncol”. 22 (2), s. 458–467, 2011. DOI: 10.1093/annonc/mdq394. PMID: 20716627. 
  99. E. Palmerini, E.L. Staals, M. Alberghini, L. Zanella i inni. Synovial sarcoma: retrospective analysis of 250 patients treated at a single institution. „Cancer”. 115 (13), s. 2988–2998, 2009. DOI: 10.1002/cncr.24370. PMID: 19452538. 
  100. R.M. Corey, K. Swett, W.G. Ward. Epidemiology and survivorship of soft tissue sarcomas in adults: a national cancer database report. „Cancer Med”. 3 (5), s. 1404–1415, 2014. DOI: 10.1002/cam4.288. PMID: 25044961. 
  101. Donald J. Meuten: Tumors in Domestic Animals. John Wiley & Sons, 2016, s. 340. ISBN 978-1-119-18119-4.
  102. a b c Donald E. Thrall: Textbook of Veterinary Diagnostic Radiology. Elsevier Health Sciences, 2013, s. 345–346. ISBN 978-0-323-26638-3.
  103. a b c d e f Wallace B. Morrison: Cancer in Dogs and Cats: Medical and Surgical Management. Teton NewMedia, 2002, s. 627–629. ISBN 978-1-893441-47-7.
  104. a b Robert Klopfleisch: Veterinary Oncology: A Short Textbook. Springer, 2016, s. 212–213. ISBN 978-3-319-41124-8.

Bibliografia edytuj