Przed przybyciem europejczykówEuropejczyków na terenach otaczających Guaymas mieszkała ludność indiańska należąca do trzech plemion: Guaymas, [[Seri (plemię)|Seri]] i [[Yaqui (plemię)|Yaqui]]. W 1539 roku do zatoki Guaymas dotarły dwa hiszpańskie statki: ''Santa Agueda'' i ''El Trinidad'' dowodzone przez Francisco de Ulloa który nazwał rejon “Portem portów.” Pierwsze misje w rejonie powstały w latach 10. 20. XVII wieku. Jednak większe osadnictwo, ze względu na opór Indian Seri, aż do zbrojnych walk w 1769 roku, nie miało miejsca. W 1767 roku [[wicekról]] [[Nowa Hiszpania|Nowej Hiszpanii]] [[Carlos Francisco de Croix]] zarządził ''Ekspedycję Sonora'' której głównym celem była walka i podbicie nieujarzmionych plemion [[Seri (plemię)|Seri]] i [[Pima]]. Po zwycięstwie wybudowano na miejscu obecnego Guaymas [[Cegła suszona|ceglany]] fort, który jednak nie zachował się do czasów obecnych.
[[Plik:Tres presidentes Guaymas.JPG|thumb|left|Pomnik trzech prezydentów w Guaymas]]
