Po powrocie z podróży 12 sierpnia 1503 r. Aleksander VI i jego syn Cezar zachorowali – obaj mieli wysoką gorączkę, z towarzyszącymi wymiotami{{r|Gregorovius}}. Lekarze upuścili im krew i zrobili lewatywy, a także podawali wino z wyciągami z różnych ziół ,by obniżyć gorączkę. Przez kilka dni gorączka ustępowała i nawracała{{r|Gregorovius}}. 6 dni później, 18 sierpnia Cezar Borgia był już niemal zdrowy, jednak jego ojca nie udało się wyleczyć i tego dnia zmarł{{r|Gregorovius}}. Papieski lekarz Bartolomeo Scipio stwierdził, że śmierć nastąpiła na skutek [[udar mózgu|ataku apopleksji]]{{r|Gregorovius}}. Zdaniem niektórych współczesnych mu historyków, takich jak [[Raffaello Maffei]], [[Francesco Guicciardini]] czy [[Pietro Bembo]], zarówno papież, jak i jego syn, nie zmarli z przyczyn naturalnych{{r|Gregorovius}}. Mieli oni zamiar otruć bogatego kardynała [[Adriano Castello]] i omyłkowo wypili zatrute wino{{r|Gregorovius}}. Teoria ta ma jednak sporo mankamentów i wątpliwości, a co za tym idzie, jako nieprawdopodobna i nieprawdziwa, jest odrzucana przez większość badaczy historii papiestwa{{r|Gregorovius}}.
