Apoptoza: Różnice pomiędzy wersjami
| [wersja nieprzejrzana] | [wersja nieprzejrzana] |
Usunięta treść Dodana treść
m →Faza sygnałów wstępnych: Zmiana italic na bold |
→Faza sygnałów wstępnych: Dodano tabelkę |
||
Linia 28:
Sessler T, Healy S, Samali A, Szegezdi E., Apoptosis Research Centre, National University of Ireland, Galway, Ireland.</ref>. Są to rodzina białek p75NTR (receptor ektodysplazyny A, receptor śmierci 6 (DR6) i receptor neutrofiny p75 (NTR)); rodzina receptora czynnika martwicy nowotworów 1 (TNFR1 i receptor śmierci 3 (DR3)), rodzina receptora CD95 (CD95/FAS) i rodzina receptora dla liganda powiązanego z czynnikiem martwicy nowotworów, wywołującego apoptozę (TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor; TRAILR) i należą tu dwa receptory TRAILR1 i TRAILR2. Przykłady transmisji sygnału śmierci odpowiednio dla ''receptora CD95/FAS'' oraz ''TNFR1'':
# Limfocyt T cytotoksyczny może wykryć patologiczne zmiany w błonie komórki (np. [[epitop]]y receptorów wirusowych na błonie komórkowej, duży odsetek fosfatydyloseryny w zewnętrznej monowarstwie błony komórkowej) i parakrynnie zasygnalizować jej śmierć, wytwarzając '''FasL (Fas-ligand)'''. Cytokina ta łączy się z komórką przeznaczoną do apoptozy za pośrednictwem zewnątrzkomórkowej domeny '''receptora Fas, FASR''', który zawiera również domenę transbłonową (kotwiczącą receptor) i domenę cytoplazmatyczną, zwaną domeną śmierci '''FADD (Fas Associated Death Domain)''' o charakterze wykonawczym, która przekazuje sygnał do białek cytoplazmy, kontrolujących fazę kontrolno-decyzyjną.
# '''Cytokina TNFα''' będąca mediatorem zapalenia, może połączyć się z komórką przeznaczoną do apoptozy za pośrednictwem domeny zewnątrzkomórkowej '''receptora TNFα, TNFR1''', który po połączeniu z sygnałem przyłącza do swojej cytoplazmatycznej domeny
'''Transmisja sygnałów odpowiedniego liganda na właściwy receptor śmierci:'''
{| class="wikitable"
|-
! Receptor śmierci !! Ligand !! Charakterystyka funkcji receptora
|-
| CD95/FasR/Apo1/TNFRSF6 || FasL || Występuje na limfocytach B i T, uczestniczy w dojrzewaniu limfocytów B w centrach germinalnych przez negatywną selekcję klonów autoagresywnych, indukowany białkiem ''tat'' wirusa HIV, zarażone limfocyty B wirusem EBV mają zwiększoną ekspresję receptora, po aktywacji receptora tworzy się death-inducting signaling complex (DISC) zawierający białka adaptorowe. Obniżenie ekspresji receptora i liganda często występują w komórkach nowotworowych jako próba ewazji układu immunologicznego<ref>Peter ME, et al. (2005) Does CD95 have tumor promoting activities Biochim Biophys Acta. 1755(1): 25-36.</ref>. Nadekspresja receptora prowadzi do [[nieswoiste zapalenie jelit|nieswoistego zapalenia jelit]]<ref>Chen L, et al. (2010) Cell death in the colonic epithelium during inflammatory bowel diseases: CD95/Fas and beyond. Inflamm Bowel Dis. 16(6): 1071-6</ref>.
|-
| TNFR1/TNFRSF1A/CD120a, TNFR2 || TNFα, TNFβ || Zlokalizowany w raftach lipidowych błony komórkowej wielu komórek, a także w błonach trans aparatu Golgiego, aktywuje transkrypcję czynnika NF-κB<ref>http://www.cellsignal.com/reference/pathway/Death_Receptor.html</ref>, aktywuje apoptozę, reguluje proces zapalny.
|-
| DR3/Apo3/TNFRSF25/TNFRSF12 || Apo3L/TWEAK || Występuje głównie w tkance limfoidalnej i pełni rolę homeostatyczną. Aktywuje transkrypcję czynnika NF-κB, aktywuje apoptozę. Badania nad myszkami sugerują usuwanie samoreaktywnych limfocytów T w grasicy<ref>Slebioda TJ, et al. (2011) Triggering of TNFRSF25 promotes CD8⁺ T-cell responses and anti-tumor immunity. Eur J Immunol. 41(9): 606-11.</ref>.
|-
| DR4/TRAIL-R1/TNFRSF10A/CD261/Apo2 || Apo2L/TRAIL/TNFSF10 || Białko adaptorowe FADD/MORT1 przyłącza się do domeny cytoplazmatycznej receptora i przyłącza kaspazę 8 tworząc DISC, który aktywuje transkrypcję czynnika NF-κB, przekazującego sygnał o apoptozie. Chociaż receptor znajduje się na zmienionych i niezmienionych komórkach aktywacja szlaku apoptozy dotyczy tylko uszkodzonych komórek.
|-
| KILLER/DR5/TRAIL-R2/TNFRSF10B/CD262 || Apo2L/TRAIL/TNFSF10 || Sygnał inicjacji apoptozy przebiega tak jak w przypadku TRAIL-R1<ref>Schneider P, et al. (1997) TRAIL receptors 1 (DR4) and 2 (DR5) signal FADD-dependent apoptosis and activate NF-kappaB. Immunity. 7(6): 831-6.</ref>. Defekt receptora prowadzi do raka płaskonabłonkowego głowy i szyi HNSCC.
|-
| EDAR-A1 || Ektodysplazyna A1 || Receptor bierze udział w morfogenezie w centrach sygnalnych. Aktiwina<ref>Koppinen P, et al. (2001) Signaling and subcellular localization of the TNF receptor Edar. Exp Cell Res. 269 (2): 180-92.</ref> produkowana przez mezenchymę indukuje ekspresję receptora EDAR w nabłonkowych centrach sygnalnych, uwrażliwiając je na indukowaną Wnt, ektodysplazynę A pochodzącą z pobliskiej ektodermy. Defekt EDAR powoduje [[Hipohydrotyczna dysplazja ektodermalna|hipohydroityczną dysplazję ektodermalną]].
|-
| DR6/TNFRSF21 || [[Receptor sierocy]] || Receptor posiada motywy bogate w cysteinę oraz cytoplazmatyczną domenę śmierci, która wchodzi w interakcję z adaptorowym białkiem TRADD. Indukuje aktywację zarówno NF-κB oraz JNK i wywołuje apoptozę. Badania na myszach dowiodły, że receptor pełni ważną rolę regulatorową w aktywacji limfocytów T i zaangażowany jest w procesy zapalne i immunoregulację. Receptor występuje powszechnie a jego duża ekspresja występuje w narządach limfatycznych, sercu, mózgu i trzustce. Komórki nowotworowe charakteryzują się nadekspresją DR6 i podwyższonym poziomem białek antyapoptycznych<ref>Klíma M, et al. (2009) Functional analysis of the posttranslational modifications of the death receptor 6. Biochim Biophys Acta. 1793(10): 1579-87.</ref>.
|-
| NGFR/p75(NTR) || BDNF, NGF, Neurotrofina 3 i 4 (NT3, NT4) || Występują dwa typy receptora NTR - o dużym powinowactwie oraz o małym powinowactwie (receptor śmierci). Receptor śmierci przyłącza cztery typy neurotrofin z niskim powinowactwem. Badania wykazały, że receptor działa jako molekularny przełącznik sygnałów, który przestawia komórkę na przeżycie lub śmierć w trzech krokach. W pierwszym kroku, pro-nerve growth factor (prNGF) włącza apoptozę przez silne powinowactwo wiązania do p75(NTR), podczas gdy NGF indukuje przeżycie neuronu przez wiązanie o niskim powinowactwie. W drugim kroku, p75NTR przekazuje sygnał śmierci komórki przez połączenie z koreceptorem sortiliną, podczas gdy ten promuje przeżycie komórki w kompleksie z proNGF. Ostatni krok to uwolnienie wewnątrzkomórkowej domeny krótkiego fragmentu p75(NTR), inicjującego apoptozę<ref>Deponti D, et al. (2009) The low-affinity receptor for neurotrophins p75NTR plays a key role for satellite cell function in muscle repair acting via RhoA. Mol Biol Cell.20(16): 3620-7.</ref><ref>Ken-ichiro K, et al. (2004) Necdin-related MAGE proteins differentially interact with the E2F1 transcription factor and the p75 neurotrophin receptor. J Biol Chem. 279 (3): 1703-12.</ref><ref>Chen LW, et al. (2008) The proNGF-p75NTR-sortilin signalling complex as new target for the therapeutic treatment of Parkinson's disease. CNS Neurol Disord Drug Targets. 7(6): 512-23.</ref>.
|}
* '''Droga wewnątrzpochodna''' - sygnał o programowanej śmierci komórki pochodzi od białkowych czynników wewnątrzkomórkowych (niezwiązanych z receptorami błony komórkowej), które powstają w procesach związanych z mitochondriami. Promieniowanie, wolne rodniki, toksyny czy wirusy mogą uszkodzić komórkowe DNA i aktywować apoptozę na drodze wewnątrzpochodnej. W wyniku uszkodzenia DNA obok uruchomienia mechanizmów naprawczych dochodzi również do ekspresji cytoplazmatycznych '''białek proapoptotycznych''', które wbudowują się w wewnętrzną błonę mitochondrialną. Mitochondrium jest organellą komórkową, zbudowaną z wewnętrznej, trudno przepuszczalnej błony, tworzącej grzebienie mitochondrialne zawierające białka łańcucha oddechowego oraz zewnętrzną, łatwo przepuszczalną, porowatą błonę. Pomiędzy dwiema błonami znajduje się tzw. przestrzeń międzybłonowa. Komórka do życia wymaga dostatecznej dostawy wysokoenergetycznego ATP. Czynniki proapoptotyczne wbudowują się do wewnętrznej błony mitochondrialnej i tworzą w niej pory. Przez pory następuje przeciek jonów H<sup>+</sup> z przestrzeni międzybłonowej do wnętrza mitochondrium. Przeciek redukuje potencjał wewnętrznej błony mitochondrialnej i upośledza działanie łańcucha oddechowego służącego do syntezy ATP. Do mitochondrium napływa również Ca<sup>2+</sup>. Pod wpływem jonów wapnia z mitochondrium do cytoplazmy uwalniany jest '''cytochrom C''', który jest luźno zakotwiczonym białkiem w wewnętrznej błonie mitochondrialnej i jest najlepiej rozpuszczalnym w wodzie składnikiem łańcucha oddechowego. Po uwolnieniu do cytoplazmy cytochrom C łączy się z retikulum endoplazmatycznym i prowadzi do uwolnienia z niego depozytu Ca<sup>2+</sup>, napędzając proces spirali uwolnienia cytochromu C z mitochondriów. Końcowym efektem przekazania sygnału w tym szlaku jest połączenie cytochromu C z cytoplazmatycznym białkiem '''Apaf-1, Apoptotic Protease Activating Factor-1''', którego dalsze losy zależą od przebiegu fazy kontrolno-decyzyjnej.
| |||