Pierwsze role zagrała już w latach 20., jednak dopiero film Błękitny anioł z 1930 roku przyniósł jej międzynarodowy rozgłos. Największe sukcesy filmowe osiągała w latach 1930-35, kiedy współpracowała z austriackim reżyserem Josephem von Sternbergiem. Podczas II wojny światowej opowiedziała się przeciw III Rzeszy, występując na frontach dla amerykańskich żołnierzy. W kolejnych dekadach skupiła się na karierze estradowej.
Ma na swoim koncie ponad 30 głównych kreacji filmowych. Jej najsłynniejsze filmy to Błękitny anioł, Maroko, Szanghaj Ekspres, Destry znowu w siodle, Świadek oskarżenia i Wyrok w Norymberdze. Dokonała ogromnej ilości nagrań płytowych. Przyczyniła się do spopularyzowania wojennego szlagieru „Lili Marleen”. Jej inne przeboje to: „Falling in Love Again”, „Ich bin die fesche Lola”, „Johnny”, „The Boys in the Backroom” czy „Where Have All the Flowers Gone”. Pozostaje jedną z najsłynniejszych aktorek XX wieku oraz ikoną kina.
