Został wybrany po około rocznym okresie sediswakancji po Euzebiuszu{{r|Kelly}}. [[Liber Pontificalis]] podaje, że papież pochodził z Afryki, lecz najprawdopodobniej był [[Rzym]]ianinem; o jego wcześniejszym życiu niewiele jest wiadomo{{r|Kelly}}. Po zwycięstwie cesarza Konstantyna Wielkiego w 312, wszedł w życie [[edykt mediolański]], który pozwolił chrześcijanom wyznawać swoją religię i obchodzić święta{{r|Wollpert}}.
W Afryce zapanował rozłam, biskup [[Kartagina|Kartaginy]] [[Cecylian]] zwalczał błędy doktrynalne biskupów afrykańskich, na których czele stanął [[Donat (biskup Kartaginy)|Donat]], który uzależniał ważność udzielanych sakramentów od moralności ich szafarza{{r|Kelly}}. Prawie wszystkie kościoły w Afryce się podzieliły i każda frakcja wybrała swego biskupa. [[Donatyzm|Donatyści]] dążyli do obalenia Cecyliana, orzekli, iż jeden z wyświęcających go biskupów winien był wydania ksiąg świętych lub naczyń liturgicznych w czasie prześladowań, a w związku z tym święcenia Cecyliana są nieważne{{r|Kelly}}. Wybrali na biskupa Majoryna, którego wkrótce zastąpił Donat. Poprosił on o arbitraż cesarza [[Konstantyn I Wielki|Konstantyna I Wielkiego]] ten zaś wyznaczył Milcjadesa, Maternusa z Kolonii, Retycjusza z Autun i Mariana z Arelate, by zbadali sprawę. Papież zwołał [[synod]] 2 października 313 w pałacu na [[Lateran]]ie. Zebrani biskupi orzekli, że Cecylian jest prawowitym biskupem Kartaginy, potępiono i [[ekskomunika|ekskomunikowano]] Donata{{r|Wollpert}}. Nie badano sprawy, czy biskup wyświęcający Cecyliana dopuścił się zdrady, gdyż tak czy inaczej święcenia były ważne.
Milcjades zmarł w Rzymie, pochowany został na cmentarzu [[Kalikst I|św. Kaliksta]]{{r|Kelly}}.
