Route 66 była inspiracją dla wielu twórców. [[Migracja ludności|Exodus]] osadników na zachód w [[Lata 30. XX wieku|latach 30. XX wieku]] opisał [[John Steinbeck]] w [[powieść|powieści]] ''[[Grona gniewu]]''. W 1946 r. [[Bobby Troupe]] napisał piosenkę ''[[Route 66 (utwór)|Get Your Kicks on Route Sixty Six]]'' po swojej podróży tą trasą (swoje wersje tego standardu nagrały m.in. [[The Rolling Stones]] i [[Depeche Mode]]). Do legendy ''Route 66'' nawiązuje też animowany film ''[[Auta]]'' z 2006 r. [[Auta]] w reżyserii [[John Lasseter|Johna Lassetera]]. Do filmów związanych z drogą należą również ''[[Urodzeni mordercy]]''. Ostatnia z książek [[Carol O'Connell]] z cyklu powieści o detektyw Kathy Mallory, wydana w r.2006 ''Find Me'' (brytyjski tytuł ''Shark Music''), rozgrywa się niemal w całości na Route 66 i jej legenda odgrywa kluczową rolę w powieści. Logo Route 66 pojawia się również jako pionek w popularnej grze [[Monopoly: Świat]]. W latach 1960-1964 wyświetlany był również serial telewizyjny ''Route 66'' o przygodach dwóch łowców przygód. Zaś w roku 1972 45-letni obywatel [[Republika Południowej Afryki|RPA]] [[John Ball (biegacz)|John Ball]] przebiegł z Kalifornii do Chicago Route 66. Przebiegnięcie trasy zajęło 54 dni<ref>{{Cytuj stronę |url=http://www.podroze.pl/dzial/poznaj/route-66-glowna-ulica-ameryki/722/ | tytuł=Route 66: Główna ulica Ameryki | data dostępu=2013-20-05 | rok=2013 | język=pl}}</ref>.
