Apoptoza: Różnice pomiędzy wersjami

'''Apoptoza''' (z ''[[język grecki|gr.]]'' w tłumaczeniu dosłownym ''opadanie liści'') – naturalny proces zaprogramowanej [[śmierć komórki|śmierci komórki]] w [[organizm wielokomórkowy|organizmie wielokomórkowym]]. Dzięki temu mechanizmowi z organizmu usuwane są zużyte lub uszkodzone [[Komórka|komórki]].

* '''Droga zewnątrzpochodna''' -– sygnał o śmierci komórki jest pochodzenia zewnątrzkomórkowego i jest przekazywany na receptory śmierci zlokalizowane na błonie komórkowej. Dotąd zlokalizowano przynajmniej osiem białek należących do rodziny receptorów śmierci, które zaszeregowano do odpowiednich rodzin białek<ref name="Sessler">{{Cytuj pismo | nazwisko = Sessler | imię = T. | nazwisko2 = Healy | imię2 = S. | nazwisko3 = Samali | imię3 = A. | nazwisko4 = Szegezdi | imię4 = E. | tytuł = Structural determinants of DISC function: new insights into death receptor-mediated apoptosis signalling | czasopismo = Pharmacol Ther | wolumin = 140 | numer = 2 | strony = 186-199 | rok = 2013 | doi = 10.1016/j.pharmthera.2013.06.009 | pmid = 23845861 }}</ref>. Są to: rodzina białek p75NTR (receptor ektodysplazyny A, receptor śmierci 6 (DR6) i receptor neutrofiny p75 (NTR)); rodzina receptora czynnika martwicy nowotworów 1 (TNFR1 i receptor śmierci 3 (DR3)), rodzina receptora CD95 (CD95/FAS) i rodzina receptora dla liganda powiązanego z czynnikiem martwicy nowotworów, wywołującego apoptozę (TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor; TRAILR) i należą tu dwa receptory TRAILR1 i TRAILR2. Przykłady transmisji sygnału śmierci odpowiednio dla ''receptora CD95/FAS'' oraz ''TNFR1'':

| CD95/FasR/Apo1/TNFRSF6 || FasL || Występuje na limfocytach B i T, uczestniczy w dojrzewaniu limfocytów B w centrach germinalnych przez negatywną selekcję klonów autoagresywnych, indukowany białkiem ''tat'' wirusa HIV, zarażone limfocyty B wirusem EBV mają zwiększoną ekspresję receptora, po aktywacji receptora tworzy się death-inducting signaling complex (DISC) zawierający białka adaptorowe. Obniżenie ekspresji receptora i liganda często występują w komórkach nowotworowych jako próba ewazji układu immunologicznego<ref name="Peter">{{Cytuj pismo | nazwisko = Peter | imię = ME. | nazwisko2 = Legembre | imię2 = P. | nazwisko3 = Barnhart | imię3 = BC. | tytuł = Does CD95 have tumor promoting activities? | czasopismo = Biochim Biophys Acta | wolumin = 1755 | numer = 1 | strony = 25-36 | rok = 2005 | doi = 10.1016/j.bbcan.2005.01.001 | pmid = 15907590 }}</ref>. Nadekspresja receptora prowadzi do [[Nieswoiste zapalenia jelit|nieswoistego zapalenia jelit]]<ref name="Chen1071">{{Cytuj pismo | nazwisko = Chen | imię = L. | nazwisko2 = Park | imię2 = SM. | nazwisko3 = Turner | imię3 = JR. | nazwisko4 = Peter | imię4 = ME. | tytuł = Cell death in the colonic epithelium during inflammatory bowel diseases: CD95/Fas and beyond | czasopismo = Inflamm Bowel Dis | wolumin = 16 | numer = 6 | strony = 1071-1076 | rok = 2010 | doi = 10.1002/ibd.21191 | pmid = 20049945 }}</ref>.

| TNFR1/TNFRSF1A/CD120a, TNFR2 || TNFα, TNFβ || Zlokalizowany w raftach lipidowych błony komórkowej wielu komórek, a także w błonach trans aparatu Golgiego, aktywuje transkrypcję czynnika NF-κB<ref name="cellsignal">{{Cytuj stronę | nazwisko = | imię = | tytuł = Death Receptor Signaling Pathway | url = https://www.cellsignal.com/common/content/content.jsp?id=pathways-apoptosis-death | opublikowany = Cell Signaling Technology | data = | data dostępu = 2017-02-15 }}</ref>, aktywuje apoptozę, reguluje proces zapalny.

| DR3/Apo3/TNFRSF25/TNFRSF12 || Apo3L/TWEAK || Występuje głównie w tkance limfoidalnej i pełni rolę homeostatyczną. Aktywuje transkrypcję czynnika NF-κB, aktywuje apoptozę. Badania na myszach sugerują usuwanie samoreaktywnych limfocytów T w grasicy<ref name="Slebioda">{{otwarty dostęp}} {{Cytuj pismo | nazwisko = Slebioda | imię = TJ. | nazwisko2 = Rowley | imię2 = TF. | nazwisko3 = Ferdinand | imię3 = JR. | nazwisko4 = Willoughby | imię4 = JE. | nazwisko5 = Buchan | imię5 = SL. | tytuł = Triggering of TNFRSF25 promotes CD8⁺ T-cell responses and anti-tumor immunity | czasopismo = Eur J Immunol | wolumin = 41 | numer = 9 | strony = 2606-2611 | rok = 2011 | doi = 10.1002/eji.201141477 | pmid = 21688261 }}</ref>.

| KILLER/DR5/TRAIL-R2/TNFRSF10B/CD262 || Apo2L/TRAIL/TNFSF10 || Sygnał inicjacji apoptozy przebiega tak jak w przypadku TRAIL-R1<ref name="Schneider">{{otwarty dostęp}} {{Cytuj pismo | nazwisko = Schneider | imię = P. | nazwisko2 = Thome | imię2 = M. | nazwisko3 = Burns | imię3 = K. | nazwisko4 = Bodmer | imię4 = JL. | nazwisko5 = Hofmann | imię5 = K. | tytuł = TRAIL receptors 1 (DR4) and 2 (DR5) signal FADD-dependent apoptosis and activate NF-kappaB | czasopismo = Immunity | wolumin = 7 | numer = 6 | strony = 831-836 | rok = 1997 | doi = 10.1016/S1074-7613(00)80401-X | pmid = 9430228 }}</ref>. Defekt receptora prowadzi do raka płaskonabłonkowego głowy i szyi HNSCC.

| EDAR-A1 || Ektodysplazyna A1 || Receptor bierze udział w morfogenezie w centrach sygnalnych. Aktiwina<ref name="Koppinen">{{Cytuj pismo | nazwisko = Koppinen | imię = P. | nazwisko2 = Pispa | imię2 = J. | nazwisko3 = Laurikkala | imię3 = J. | nazwisko4 = Thesleff | imię4 = I. | nazwisko5 = Mikkola | imię5 = ML. | tytuł = Signaling and subcellular localization of the TNF receptor Edar | czasopismo = Exp Cell Res | wolumin = 269 | numer = 2 | strony = 180-192 | rok = 2001 | doi = 10.1006/excr.2001.5331 | pmid = 11570810 }}</ref> produkowana przez mezenchymę indukuje ekspresję receptora EDAR w nabłonkowych centrach sygnalnych, uwrażliwiając je na indukowaną Wnt, ektodysplazynę A pochodzącą z pobliskiej ektodermy. Defekt EDAR powoduje [[Hipohydrotyczna dysplazja ektodermalna|hipohydroityczną dysplazję ektodermalną]].

| DR6/TNFRSF21 || [[Receptor sierocy]] || Receptor posiada motywy bogate w cysteinę oraz cytoplazmatyczną domenę śmierci, która wchodzi w interakcję z adaptorowym białkiem TRADD. Indukuje aktywację zarówno NF-κB oraz JNK i wywołuje apoptozę. Badania na myszach dowiodły, że receptor pełni ważną rolę regulatorową w aktywacji limfocytów T i zaangażowany jest w procesy zapalne i immunoregulację. Receptor występuje powszechnie a jego duża ekspresja występuje w narządach limfatycznych, sercu, mózgu i trzustce. Komórki nowotworowe charakteryzują się nadekspresją DR6 i podwyższonym poziomem białek antyapoptycznych<ref name="Klíma">{{otwarty dostęp}} {{Cytuj pismo | nazwisko = Klíma | imię = M. | nazwisko2 = Zájedová | imię2 = J. | nazwisko3 = Doubravská | imię3 = L. | nazwisko4 = Andera | imię4 = L. | tytuł = Functional analysis of the posttranslational modifications of the death receptor 6 | czasopismo = Biochim Biophys Acta | wolumin = 1793 | numer = 10 | strony = 1579-1587 | rok = 2009 | doi = 10.1016/j.bbamcr.2009.07.008 | pmid = 19654028 }}</ref>.

| NGFR/p75(NTR) || BDNF, NGF, Neurotrofina 3 i 4 (NT3, NT4) || Występują dwa typy receptora NTR -– o dużym powinowactwie oraz o małym powinowactwie (receptor śmierci). Receptor śmierci przyłącza cztery typy neurotrofin z niskim powinowactwem. Badania wykazały, że receptor działa jako molekularny przełącznik sygnałów, który przestawia komórkę na przeżycie lub śmierć w trzech krokach. W pierwszym kroku, pro-nerve growth factor (prNGF) włącza apoptozę przez silne powinowactwo wiązania do p75(NTR), podczas gdy NGF indukuje przeżycie neuronu przez wiązanie o niskim powinowactwie. W drugim kroku, p75NTR przekazuje sygnał śmierci komórki przez połączenie z koreceptorem sortiliną, podczas gdy ten promuje przeżycie komórki w kompleksie z proNGF. Ostatni krok to uwolnienie wewnątrzkomórkowej domeny krótkiego fragmentu p75(NTR), inicjującego apoptozę<ref name="Deponti">{{otwarty dostęp}} {{Cytuj pismo | nazwisko = Deponti | imię = D. | nazwisko2 = Buono | imię2 = R. | nazwisko3 = Catanzaro | imię3 = G. | nazwisko4 = De Palma | imię4 = C. | nazwisko5 = Longhi | imię5 = R. | tytuł = The low-affinity receptor for neurotrophins p75NTR plays a key role for satellite cell function in muscle repair acting via RhoA | czasopismo = Mol Biol Cell | wolumin = 20 | numer = 16 | strony = 3620-3627 | rok = 2009 | doi = 10.1091/mbc.E09-01-0012 | pmid = 19553472 | pmc = 2777922 }}</ref><ref name="Kuwako">{{otwarty dostęp}} {{Cytuj pismo | nazwisko = Kuwako | imię = K. | nazwisko2 = Taniura | imię2 = H. | nazwisko3 = Yoshikawa | imię3 = K. | tytuł = Necdin-related MAGE proteins differentially interact with the E2F1 transcription factor and the p75 neurotrophin receptor | czasopismo = J Biol Chem | wolumin = 279 | numer = 3 | strony = 1703-1712 | rok = 2004 | doi = 10.1074/jbc.M308454200 | pmid = 14593116 }}</ref><ref name="Chen512">{{Cytuj pismo | nazwisko = Chen | imię = LW. | nazwisko2 = Yung | imię2 = KK. | nazwisko3 = Chan | imię3 = YS. | nazwisko4 = Shum | imię4 = DK. | nazwisko5 = Bolam | imię5 = JP. | tytuł = The proNGF-p75NTR-sortilin signalling complex as new target for the therapeutic treatment of Parkinson's disease | czasopismo = CNS Neurol Disord Drug Targets | wolumin = 7 | numer = 6 | strony = 512-523 | rok = 2008 | doi = 10.2174/187152708787122923 | pmid = 19128208 }}</ref>.

* '''Droga wewnątrzpochodna''' -– sygnał o programowanej śmierci komórki pochodzi od białkowych czynników wewnątrzkomórkowych (niezwiązanych z receptorami błony komórkowej), które powstają w procesach związanych z mitochondriami. Promieniowanie, wolne rodniki, toksyny czy wirusy mogą uszkodzić komórkowe DNA i aktywować apoptozę na drodze wewnątrzpochodnej. W wyniku uszkodzenia DNA obok uruchomienia mechanizmów naprawczych dochodzi również do ekspresji cytoplazmatycznych '''białek proapoptotycznych''', które wbudowują się w wewnętrzną błonę mitochondrialną. Mitochondrium jest organellum komórkowym, zbudowanym z wewnętrznej, trudno przepuszczalnej błony, tworzącej grzebienie mitochondrialne zawierające białka łańcucha oddechowego oraz zewnętrznej, łatwo przepuszczalnej, porowatej błony. Pomiędzy dwiema błonami znajduje się tzw. przestrzeń międzybłonowa. Komórka do życia wymaga dostatecznej dostawy wysokoenergetycznego ATP. Czynniki proapoptotyczne wbudowują się do wewnętrznej błony mitochondrialnej i tworzą w niej pory. Przez pory następuje przeciek jonów H⁺ z przestrzeni międzybłonowej do wnętrza mitochondrium. Przeciek redukuje potencjał wewnętrznej błony mitochondrialnej i upośledza działanie łańcucha oddechowego służącego do syntezy ATP. Do mitochondrium napływa również Ca²⁺. Pod wpływem jonów wapnia z mitochondrium do cytoplazmy uwalniany jest '''cytochrom C''', który jest luźno zakotwiczonym białkiem w wewnętrznej błonie mitochondrialnej i jest najlepiej rozpuszczalnym w wodzie składnikiem łańcucha oddechowego. Po uwolnieniu do cytoplazmy cytochrom C łączy się z retikulum endoplazmatycznym i prowadzi do uwolnienia z niego depozytu Ca²⁺, napędzając proces spirali uwolnienia cytochromu C z mitochondriów. Końcowym efektem przekazania sygnału w tym szlaku jest połączenie cytochromu C z cytoplazmatycznym białkiem '''Apaf-1, Apoptotic Protease Activating Factor-1''', którego dalsze losy zależą od przebiegu fazy kontrolno-decyzyjnej.

Faza kontrolno-decyzyjna jest kontrolowana dwoma szlakami -– zewnątrzpochodnym lub/i wewnątrzpochodnym.

* '''Szlak zewnątrzpochodny''' -– ufosforylowane '''białko adaptorowe FADD''' przyłącza '''kaspazę-8''', która jest białkiem inicjatorowym, formując w ten sposób kompleks sygnału indukującego śmierć '''death-inducing signal complex (DISC)'''. Po przyłączeniu kaspaza-8 zostaje aktywowana i zdolna jest do bezpośredniej aktywacji '''kaspazy-3''' (kaspazy wykonawczej). Aktywna kaspaza-8 może również przyciąć białko '''BID''' tworząc białko '''tBID''', które działa jako sygnał dla błony mitochondrialnej, umożliwiający uwolnienie '''cytochromu C''' szlaku wewnątrzpochodnego.

* '''Szlak wewnątrzpochodny''' -– może być zainicjowany stresem komórkowym, szczególnie stresem mitochondrialnym spowodowanym przez czynniki takie jak uszkodzenie DNA czy szok cieplny. Po otrzymaniu sygnału czynnika inicjatorowego białka proapoptotyczne cytoplazmy '''BID''' i '''BAX''' wbudowują się w ''wewnętrzną błonę'' mitochondrium tworząc pory i następuje uwolnienie zawartości z matriks mitochondrialnego. Aby jednak doszło do całkowitego uwolnienia '''cytochromu C''' z przestrzeni międzybłonowej mitochondrium konieczne jest powiększenie porów ''zewnętrznej błony'' mitochondrium. W proces ten włącza się również białko proapoptotyczne pochodzące z matriks mitochondrium -– białko proapoptotyczne '''BAK'''<ref name="Moldoveanu">{{otwarty dostęp}} {{Cytuj pismo | nazwisko = Moldoveanu | imię = T. | nazwisko2 = Grace | imię2 = CR. | nazwisko3 = Llambi | imię3 = F. | nazwisko4 = Nourse | imię4 = A. | nazwisko5 = Fitzgerald | imię5 = P. | tytuł = BID-induced structural changes in BAK promote apoptosis | czasopismo = Nat Struct Mol Biol | wolumin = 20 | numer = 5 | strony = 589-597 | rok = 2013 | doi = 10.1038/nsmb.2563 | pmid = 23604079 | pmc = 3683554}}</ref>. Po uwolnieniu do cytoplazmy '''cytochrom C''' łączy się z [[Adenozyno-5′-trifosforan|ATP]] oraz z enzymem '''Apaf-1''', a następnie kompleks ten łączy się z '''kaspazą-9''' (kaspazą inicjatorową) formując '''apoptosom'''. Apoptosom aktywuje '''kaspazę-3''' (kaspazę wykonawczą), która inicjuje degradację. Ponadto z przestrzeni międzybłonowej mitochondrium uwolnione jest białko, zwane czynnikiem indukującym apoptozę, '''apoptosis inducing factor (AIF)''', które umożliwia fragmentację DNA oraz białka stanowiące '''kompleks Smac/Diablo''' oraz białko '''Omi''', które unieczynniają białko inhibitora apoptozy '''inhibitor of apoptosis (IAP)'''.

* Polimeraza poli-ADP rybozy i białkowa kinaza DNA ulegają degradacji, co uniemożliwia w ten sposób naprawę uszkodzonego DNA.

* Zniszczeniu ulega błona jądrowa poprzez uszkodzenia lamin.

* Zniszczeniu ulegają filamenty pośrednie i aktyna tworzące cytoszkielet.

* Odwodnienie cytoplazmy prowadzi do jej zagęszczenia, a w konsekwencji do zmiany kształtu i wielkości komórki.

* Chromatyna staje się skondensowana i przybiera kształt półksiężycowaty. Proteoliza przy udziale kaspaz inhibitora endonuklezy CAD, powoduje aktywację tego enzymu i fragmentacji łańcucha DNA.

* W zaawansowanej apoptozie zanika błona jądrowa i całe jądro ulega fragmentacji. Fragmenty jądra i cytoplazma z organellami komórkowymi zostają otoczone fragmentami błony cytoplazmatycznej.

* Ostatecznie powstają ciałka apoptyczne, które są fagocytowane przez sąsiednie komórki.

To fagocytowanie komórek apoptotycznych i ich fragmentów -– ciałek apoptotycznych bez przebiegu reakcji zapalnej. Makrofagi rozpoznają komórki apoptotyczne dzięki obecnej w zewnętrznej monowarstwie błony komórkowej [[fosfatydyloseryna|fosfatydyloserynie]] (normalnie występującej tylko w monowarstwie cytoplazmatycznej). Ciałka apoptotyczne posiadają na swojej powierzchni glikoproteinę -– [[trombospondyna|trombospondynę]], która również jest sygnałem dla makrofagów do fagocytozy.

| Charakter procesu || Programowany (aktywny) -– kaskada aktywacji białek efektorowych|| Bierny, kataboliczny

| Rozkład elektroforetyczny DNA || Układ "drabinkowy" fragmentów DNA || Układ "pasmowy" -– zróżnicowana długość fragmentów DNA

* Zawał serca -– niedokrwienie mięśnia sercowego, prowadzi do spadku dystrybucji tlenu, spadku produkcji ATP i do upośledzenia katalitycznego usuwania wolnych rodników (przez enzymy: katalazę, dysmutazę ponadtlenkową). Stan ten prowadzi do martwicy skrzepowej. Reperfuzja obszaru niedokrwiennego prowadzi do znacznego napływu tlenu i masowej produkcji wolnych rodników (reaktywnych form tlenu). Produkcja wolnych rodników przebiega przede wszystkim w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym w kompleksie III i peroksysomy, gdzie działa oksydaza ksantynowa oraz obecny jest łańcuch transportu elektronów, w skład którego wchodzą reduktaza NADH i cytochrom b5<ref name="Inoue">{{Cytuj pismo | nazwisko = Inoue | imię = M. | nazwisko2 = Sato | imię2 = EF. | nazwisko3 = Nishikawa | imię3 = M. | nazwisko4 = Park | imię4 = AM. | nazwisko5 = Kira | imię5 = Y. | tytuł = Mitochondrial generation of reactive oxygen species and its role in aerobic life | czasopismo = Curr Med Chem | wolumin = 10 | numer = 23 | strony = 2495-2505 | rok = 2003 | doi = 10.2174/0929867033456477 | pmid = 14529465 }}</ref>. Reaktywne formy tlenu zwiększają przepuszczalność błon mitochondrialnych mogąc wprowadzić komórkę w proces apoptozy.

* Efekt widza w radioterapii -– to uszkodzenie i apoptoza komórki, która nie została bezpośrednio napromieniowana przez promieniowanie jonizujące, ale sąsiaduje z napromieniowaną komórką. Następuje zmiana struktury błon komórkowych napromieniowanych komórek, a następnie przeniesienie sygnału apoptotycznego na sąsiednie komórki (transmiterem jest tlenek azotu).

* {{Cytuj książkę | nazwisko = Stryer | imię = Lubert | tytuł = Biochemia | data = 2000 | wydawca = Wydawnictwo Naukowe PWN | miejsce = Warszawa | isbn = 83-01-12044-4 | strony =}}

* {{Cytuj książkę | nazwisko = | imię = | tytuł = Biologia molekularna w medycynie : elementy genetyki klinicznej | data = 2006 | wydawca = Wydawnictwo Naukowe PWN | miejsce = Warszawa | isbn = 978-83-01-14703-7 | strony =}}

* {{Cytuj książkę | nazwisko = Kilarski | imię = Wincenty Michał | tytuł = Strukturalne podstawy biologii komórki | data = 2007 | wydawca = Wydawnictwo Naukowe PWN | miejsce = Warszawa | isbn = 978-83-01-14070-0 | strony =}}