W 1607 r. wojewoda krakowski [[Stanisław Lubomirski (wojewoda krakowski)|Stanisław Lubomirski]] ufundował kościół św. Anny. Miasto wraz z kościołem zostało spalone przez Tatarów w 1618 r. W 1621 r. miasto wraz z drewnianym zamkiem objęła w posiadanie [[Zofia Ostrogska]], a po jej śmierci w 1623 r. właścicielem stał się jej mąż Stanisław Lubomirski, który ufortyfikował miasto w 1640 roku, a następnie przekazał je w 1642 r. swojemu najmłodszemu synowi [[Konstanty Jacek Lubomirski|Konstantemu Lubomirskiemu]]. W 1646 r. miasto zostało otoczone wałami w kształcie pięcioboku według projektu [[Krzysztof Mieroszewski|Krzysztofa Mieroszewskiego]], co miało na celu zaryglowanie wojskom nieprzyjacielskim dostępu do Wołynia. W obrębie fortyfikacji zbudowanych według szkoły holenderskiej znalazło się Stare i Nowe Miasto Połonne, zamek i osada Wola.
W dniu {{fakt|22 lipca 1648}} na skutek zdrady miasto opanowali Kozacy pod wodzą [[Maksym Krzywonos|Krzywonosa]] i całkowicie je spalili dokonując rzezi mieszkańców<ref>''Połonne było słynną podówczas na cały Wołyń fortecą Lubomirskich o potężnych okopach, znacznej załodze, 70 działach dokoła wałów i trzystu beczek wina w piwnicach. W obecnej chwili chroniło się w niej mnóstwo ludności okolicznej, panów, szlachty i Żydów, z rodzinami i całem mieniem — wszystko nagle przez dzicz krzywonosową bezopornym prawie szturmem wzięte, splądrowane, zniszczone. Wezwany o pomoc [[Jeremi Wiśniowiecki]] sam jej tym razem przeciw zbyt wielkim siłom odmówił.'' [[Karol Szajnocha]], [https://books.google.pl/books?id=zycrM6FjkLgC ''Dwa lata dziejów naszych 1646 – 1648'' Tom 2 ''Polska w 1648''] Lwów 1869, s. 170.</ref>. Zginął wtedy też słynny kabalista [[Samson Ostropolski]]. Kozacy ponownie opanowali miasto w 1651 r. Gdy w sierpniu 1653 hetman [[Bohdan Chmielnicki]] wyprawił syna swego [[Tymosz Chmielnicki|Tymosza]] na [[Hospodarstwo Mołdawskie|Mołdawię]], wtedy oddział [[Demko Łysowiec|Demka Łysowca]], wysunięty ku granicom Mołdawii przez wodza kozackiego zapewne w tym celu by ściągnąć w tę stronę uwagę wojsk polskich, zagarnął Połonne<ref>[[Miron Korduba]]: ''Demko (Damian) Michajłowicz.'' W: ''[[Polski Słownik Biograficzny]]''. T. V. Kraków, 1938–1946, zeszyt 60, s. 105.</ref>.
W XVII wieku w Połonnem były dwa murowane kościoły katolickie: zamkowy i fara miejska.
