CTLA-4: Różnice pomiędzy wersjami
| [wersja przejrzana] | [wersja przejrzana] |
Usunięta treść Dodana treść
drobne merytoryczne, drobne redakcyjne, lit., int. |
po czyszczeniu kodu przejrzyj wykonane zmiany! |
||
Linia 1:
{{Propozycja wyróżnienia|DA}}
[[Plik:CTLA4 Crystal Structure.rsh.png|mały|Struktura mysiego białka CTLA-4 (CD152)<ref name="Ostrov-2000">{{Cytuj pismo | nazwisko = Ostrov | imię = DA. | nazwisko2 = Shi | imię2 = W. | nazwisko3 = Schwartz | imię3 = JC. | nazwisko4 = Almo | imię4 = SC. | nazwisko5 = Nathenson | imię5 = SG. | tytuł = Structure of murine CTLA-4 and its role in modulating T cell responsiveness. | czasopismo = Science | wolumin = 290 | numer = 5492 | strony = 816-9 | miesiąc = Oct | rok = 2000 | doi = | pmid = 11052947 }}</ref>]]
'''CTLA-4''' ({{ang.|cytotoxic T cell antigen 4}}, także: '''CD152''', {{j|en|''[[CD (antygen)|cluster of differentiation]] 152''}}, inne synonimy: CELIAC3, GRD4, GSE, IDDM12) – [[Białka|białko]] [[kod genetyczny|kodowane]] przez [[gen]] ''CTLA4'', u [[Człowiek rozumny|człowieka]] znajdujący się w obrębie prążka 2q33 na [[chromosom 2|chromosomie 2]]{{r|ncbi}}. CTLA-4 pojawia się na powierzchni [[Limfocyty T|limfocytów T]] aktywowanych w wyniku kontaktu z [[antygen]]em i działa hamująco na dalszą odpowiedź limfocytu. W ten sposób CTLA-4 stanowi sygnał ujemnego [[sprzężenie zwrotne|sprzężenia zwrotnego]] w [[odpowiedź odpornościowa swoista|swoistej odpowiedzi odpornościowej]], nie dopuszczając do jej nadmiernego rozwoju. [[Ligandy|Ligandami]] dla CTLA-4 są, występujące na powierzchni [[komórka prezentująca antygen|komórek prezentujących antygen]], cząsteczki [[CD80]] i [[CD86]]{{r|Schwartz-2001|Stamper-2001}}.
Linia 7:
CTLA-4 został zidentyfikowany w [[biblioteka cDNA|bibliotece cDNA]] [[mysz domowa|mysich]] [[Limfocyty Tc|limfocytów T cytotoksycznych]] w 1987 roku. Na podstawie analizy [[kwasy nukleinowe|sekwencji nukelotydowych]] oraz przewidywanej [[Białka|sekwencji aminokwasowej]] odkrywcy zaklasyfikowali CTLA-4 do białek [[nadrodzina immunoglobulin|nadrodziny immunoglobulin]]{{r|Brunet}}. Ludzki gen ''CTLA-4'' zawiera 4 egzony{{r|ncbi}}. Wykazano silne podobieństwo sekwencji nukleotydowej i aminokwasowej CTLA-4 do [[CD28]], innego białka szeroko występującego na limfocytach T. Zarówno u myszy, jak i u człowieka obydwa geny znajdują się na tym samym chromosomie i w bezpośrednim sąsiedztwie, co wskazuje na pochodzenie od jednego genu, który uległ duplikacji{{r|Harper-1991}}. Zgodnie z wnioskami wynikającymi z analizy sekwencji, model struktury mysiego CTLA-4 opublikowany na bazie badań krystlograficznych w 2000 roku wskazuje, że białko to należy do nadrodziny immunoglobulin i posiada [[splot immunoglobulinowy|topologię części zmiennej]]{{r|Ostrov-2000}}.
CTLA-4 występuje w formie [[Homodimery|homodimeru]], przy czym podjednostki są połączone [[Mostek dwusiarczkowy|mostkiem siarczkowym]] między cysteinami 120 obydwu łańcuchów. Forma [[
Poza pełną formą błonową opisano również formę rozpuszczalną (w skrócie sCTLA-4, z ang. {{j|en|''soluble''}} lub CTLA-4delTM{{r|Oaks-2000}}). W wyniku [[splicing alternatywny|alternatywnego splicingu]] pierwotnego [[mRNA|transkryptu]] może dochodzić do utraty [[ekson|egzonu]] 3, który koduje fragment transbłonowy. W ten sposób powstaje białko wydzielane do otoczenia, zawierające pełną domenę zewnątrzkomórkową{{r|Magistrelli}}. Forma rozpuszczalna ludzkiego CTLA-4 składa się ze 137 reszt aminokwasowych i przy pełnej glikozylacji ma masę cząsteczkową 23 kDa{{r|Oaks-2000}}{{r|Magistrelli}}. Oprócz tego, że w trakcie splicingu sCTLA-4 usuwany jest jeden z egzonów, dochodzi jednocześnie do przesunięcia [[ramka odczytu|ramki doczytu]], co powoduje dodanie kolejnych 22 [[kodon]]ów przed kodonem stop. W wyniku tego forma rozpuszczalna jest dłuższa od formy błonowej, mimo braku fragmentu transbłonowego{{r|Magistrelli}}.
Trzecią opisaną izoformą CTLA-4 jest forma o nazwie liCTLA-4 (ang. {{j|en|''ligand-independent CTLA-4''}}), która jest niezdolna do wiązania CD80/CD86 . Powstaje ona również w rezultacie alternatywnego splicingu i utraty egzonu 2. Egzon ten koduje domenę zewnątrzkomórkową, a zatem również fragment zawierający motyw MYPPPY, odpowiedzialny za rozpoznawanie ligandów. Taka cząsteczka wciąż jednak zachowuje funkcję inhibitora aktywacji limfocytów{{r|Vijayakrishnan-2004}}<ref name="pmid24494586">{{Cytuj pismo | nazwisko = Mourich | imię = DV. | nazwisko2 = Oda | imię2 = SK. | nazwisko3 = Schnell | imię3 = FJ. | nazwisko4 = Crumley | imię4 = SL. | nazwisko5 = Hauck | imię5 = LL. | tytuł = Alternative splice forms of CTLA-4 induced by antisense mediated splice-switching influences autoimmune diabetes susceptibility in NOD mice. | czasopismo = Nucleic Acid Ther | wolumin = 24 | numer = 2 | strony = 114-26 | miesiąc = Apr | rok = 2014 | doi = 10.1089/nat.2013.0449 | pmid = 24494586
== Ekspresja ==
Linia 19:
CTLA-4 działa przede wszystkim jako cząsteczka hamująca aktywację limfocytów T{{r|Vandenborre-1999}}, stanowiąc tym samym element negatywnego sprzężenia zwrotnego odpowiedzi odpornościowej. Z jednej strony ekspresja CTLA-4 jest pobudzana w wyniku stymulacji kompleksu TCR/CD3{{r|Lindsten-1993|Freeman-1992}}, z drugiej natomiast akumulacja cząsteczek CTLA-4 w obrębie [[synapsa immunologiczna|synapsy immunologicznej]] jest wprost proporcjonalna do siły sygnału TCR{{r|Egen-2002}}. Funkcja CTLA-4 uwidacznia się także w przypadku indukcji [[tolerancja pokarmowa|tolerancji pokarmowej]], gdyż blokowanie CTLA-4 nie pozwala na jej uzyskanie{{r|Samoilova-1998}}. Hamujące znaczenie CTLA-4, szczególnie w przypadku sygnałów indukowanych przez CD28, widoczne jest u myszy posiadających uszkodzony, niefunkcjonalny gen ''CTLA-4'': zwierzęta te giną w 2–3 tygodniu życia na skutek niekontrolowanego podziału limfocytów ([[syndrom limfoproliferacyjny]]), co prowadzi do masywnego zapalenia w większości narządów{{r|Waterhouse-1995|Khattri-1999}}. CTLA-4 występujący na limfocytach B hamuje przełączanie klas i produkcję przeciwciał{{r|Pioli-2000|Quandt-2007}}.
[[Plik:CTLA-4 signaling.svg|thumb|400px|Mechanizm molekularny hamującego działania CTLA-4. TCR - receptor limfocytów T; PPA2 - fosfataza białkowa A2; SHP-2 - fosfataza tyrozynowa zawierająca domenę SH2; PI3K - kinaza 3-fosfatydyloinozytolowa; AKT - kinaza białkowa B; mTOR - ssaczy cel rapamycyny; NFAT - jądrowy czynnik aktywacji limfocytów T; NF-kB - czynnik jądrowy kB.]]
Molekularne mechanizmy inhibitorowego działania CTLA-4 opierają się na następujących zjawiskach:
Linia 42:
=== Choroby nowotworowe ===
Rozwój [[nowotwór|nowotworów]] jest zwykle powiązany z wyciszeniem funkcji odpornościowych{{r|De Palma-2013|Kalinski-2013}}. Zgodnie z tymi obserwacjami opisano
=== Choroby autoimmunizacyjne ===
Słabsza ekspresja CTLA-4 na powierzchni limfocytów T została zaobserwowana w przypadku niektórych chorób o podłożu [[Choroby autoimmunologiczne|autoimmunologicznym]], np. [[stwardnienie rozsiane|stwardnieniu rozsianym]]{{r|Sellebjerg-2012}}. Zmniejszona ekspresja niezależnej od liganda formy CTLA-4
=== Inne ===
| |||