W pierwszym okresie operacji, „Santa Fe” wykonał zadanie wysadzenia oddziału [[siły specjalne|sił specjalnych]] oraz zaopatrzenia, [[ARA San Luis (S-32)|„San Luis”]] natomiast przeprowadził patrol na północ od [[Falklandy|Wysp Falklandzkich]], podczas którego zaatakował brytyjski okręt który wpłynął w sektor jego patrolu. W pierwszym okresie konfliktu „Santa Fe” nie został jeszcze wykryty, toteż patrolował obszar między [[Wyspa Wniebowstąpienia|Wyspą Wniebowstąpienia]], a [[Georgia Południowa i Sandwich Południowy|Georgią Południową]], w celu przecięcia brytyjskich linii komunikacyjnych. „Santa Fe” był jedynym argentyńskim okrętem podwodnym zaangażowanym w inwazję na Falklandy. Jego pierwszapierwszą misją było wysadzenie oddziału komandosów na [[PrzyladekPrzylądek Pembroke|przylądku Pembroke]] mającego zająć tamtejszatamtejszą [[latarnia morska|latarnielatarnię morską]]. W tym celu 26 marca opuścił bazę morską w [[Mar del Plata]], jednak w międzyczasie Brytyjczycy poznali plan ataku i wzmocnili obronę latarni. Wobec zmiany sytuacji, dowództwo argentyńskie nie zdecydowało się na atak małym oddziałem komandosów, toteż po otrzymaniu odpowiednich rozkazów, „Santa Fe” 2 kwietnia 1982 roku wysadził oddział na plaży, na północ od latarni. Po przeprowadzeniu kilkudniowego patrolu w tym rejonie, okręt powrócił następnie do bazy. Podczas następnego patrolu połączonego z dostarczeniem 20 ludzi i zaopatrzenia do Georgii Południowej, 24 kwietnia, „Santa Fe” wykrył działanie brytyjskiego [[Sonar#Sonar aktywny|sonaru aktywnego]], sam pozostał jednak nie wykryty<ref name="Harper">Steven R. Harper, USN: ''Submarine Operations During Falklands War'', ss.9-12</ref>. Już jednak następnego dnia, w trakcie przepływania na powierzchni w kierunku głębszych wód umożliwiających zanurzenie, argentyński okręt został wykryty przez brytyjskie śmigłowce i ostrzelany pociskami rakietowymi. Z obawy jednak przed atakiem za pomocą [[bomba głębinowa|bomb głębinowych]] oraz [[torpeda|torped]], dowódca okrętu nie zdecydował się na zanurzenie. „Santa Fe” został w efekcie kilkakrotnie trafiony pociskami, odczuł też skutki pobliskich wybuchów bomb głębinowych. Uszkodzenia jednostki były na tyle poważne, że jegojej dowódca zdecydował się [[sztrandowanie|osadzić okręt na brzegu]] w [[Zatoka Króla Edwarda|Zatoce Króla Edwarda]], gdzie załoga porzuciła okręt. Po zajęciu Georgii Południowej przez wojska brytyjskie, „Santa Fe” został zajęty przez Brytyjczyków<ref name="Harper"/>.
