Wikipedia

Dekaping mRNA

proces biochemiczny

Dekaping mRNA – proces hydrolizy mostka fosforanowego w strukturze czapeczki mRNA, stanowiący kluczowy etap regulacji stabilności i translacji mRNA.

Budowa końca 5' eukariotycznego mRNA. Czapeczka składa się z łącznika trifoosforanowego i metylowanej guanozyny

Specyficzne ścieżki rozpadu

edytuj
 
Specyficzne ścieżki degradacji mRNA

Organizmy eukariotyczne

edytuj

W organizmach eukariotycznych istnieją dwa główne szlaki degradacji mRNA: w kierunku od 5’ do 3’-końca oraz w kierunku od 3’ do 5’-końca, oba inicjowane przez deadenylację ogona poli(A). W degradację mRNA od 5’ do 3’-końca zaangażowany jest kompleks dekapujący Dcp1/Dcp2. Dcp2 jest podjednostką katalityczną należącą do rodziny hydrolaz Nudix[1][2], natomiast Dcp1 jest podjednostką regulacyjną, która może wchodzić w interakcje z dodatkowymi wzmacniaczami dekapingu, takimi jak Edc1, 2 i 3 czy PNRC2[3]. Dcp2 jest w stanie hydrolizować czapeczki zawierające zarówno monometylowane (m7G), jak również trimetylowane (m2,2,7G) reszty guanozyny. Rozpad następuje między grupą fosforanową α i β w mostku trifosforanowym, prowadząc do oderwania się difosforanu m7GDP lub m2,2,7GDP oraz 5’-monofosforanu RNA, który jest podatny na degradację przez odpowiednie 5’-egzonukleazy. Odkryto również, że przyjemniej kilka innych enzymów, takich jak Nud16, Dxo i Rai1, jest w stanie katalizować hydrolizę mostka fosforanowego pomiędzy resztami fosforanowymi α i β[4][5].

 

W szlaku 3’-5’ zdeadenylowane RNA jest degradowane od końca 3’ przez egzosom RNA. Struktura czapeczki jest hydrolizowana przez enzym dekapujący DcpS między resztami fosforanowymi β i γ, co prowadzi do powstania monofosforanu m7GMP oraz difosforanu 5’-końcowego nukleozydu[6][7].

 
Rozpad dinukleotydu m7GpppN pod wpływem enzymu DcpS

Organizmy prokariotyczne

edytuj

Cechą prokariotycznego mRNA jest brak charakterystycznej struktury czapeczki na końcu 5'. Jednakże wykazano, że dinukleotyd nikotynamidoadeninowy (NAD) lub grupa trifosforanowa połączone na 5'-końcu mRNA u niektórych organizmów prokariotycznych mogą pełnić rolę czapeczki, poprawiając tym stabilność transkryptu. Za hydrolizę NAD lub grupy trifosforanowej z RNA odpowiedzialne są odpowiednio pirofosfataza NADH (NudC) oraz pirofosfohydrolaza RNA (RppH)[8]. Powstały 5'-fosforan RNA jest degradowany przez odpowiednie rybonukleazy[9].

 
 

Rola dekapingu

edytuj

Czapeczka ma istotny wpływ na stabilność mRNA oraz efektywność translacji; chroni RNA przed degradacją, a także oznacza komórkowe mRNA jako „własne” w celu uniknięcia rozpoznania przez wrodzony układ odpornościowy[10]. Dekaping jest uważany za ostatni, kluczowy i nieodwracalny etap przed szybką degradacją mRNA. Defekty dekapingu mogą mieć szkodliwe konsekwencje dla rozwoju komórek i zostały powiązane z ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi u ludzi[11][12][13]. Osiągnięcie zwiększonej stabilności mRNA jest jednym z najważniejszych problemów zastosowania mRNA w celach terapeutycznych. Poznanie ścieżek degradacji mRNA jest kluczowe do projektowania terapeutycznego mRNA[14][15].

Przypisy

edytuj
  1. ↑ E. van Dijk, Human Dcp2: a catalytically active mRNA decapping enzyme located in specific cytoplasmic structures, „The EMBO Journal”, 21 (24), 2002, s. 6915–6924, DOI: 10.1093/emboj/cdf678, PMID: 12486012, PMCID: PMC139098.
  2. ↑ Christopher Piccirillo, Richie Khanna, Megerditch Kiledjian, Functional characterization of the mammalian mRNA decapping enzyme hDcp2, „RNA”, 9 (9), 2003, s. 1138–1147, DOI: 10.1261/rna.5690503, PMID: 12923261, PMCID: PMC1370477 (ang.).
  3. ↑ Marcos Arribas-Layton i inni, Structural and functional control of the eukaryotic mRNA decapping machinery, „Biochimica et Biophysica Acta - Gene Regulatory Mechanisms”, 1829 (6-7), 2013, s. 580–589, DOI: 10.1016/j.bbagrm.2012.12.006, PMID: 23287066, PMCID: PMC3660425 (ang.).
  4. ↑ Man-Gen Song, You Li, Megerditch Kiledjian, Multiple mRNA Decapping Enzymes in Mammalian Cells, „Molecular Cell”, 40 (3), 2010, s. 423–432, DOI: 10.1016/j.molcel.2010.10.010, PMID: 21070968, PMCID: PMC2982215 (ang.).
  5. ↑ Man-Gen Song, Sophie Bail, Megerditch Kiledjian, Multiple Nudix family proteins possess mRNA decapping activity, „RNA”, 19 (3), 2013, s. 390–399, DOI: 10.1261/rna.037309.112, PMID: 23353937, PMCID: PMC3677249 (ang.).
  6. ↑ H. Liu, The scavenger mRNA decapping enzyme DcpS is a member of the HIT family of pyrophosphatases, „The EMBO Journal”, 21 (17), 2002, s. 4699–4708, DOI: 10.1093/emboj/cdf448, PMID: 12198172, PMCID: PMC126188.
  7. ↑ Shin-Wu Liu i inni, Functional analysis of mRNA scavenger decapping enzymes, „RNA”, 10 (9), 2004, s. 1412–1422, DOI: 10.1261/rna.7660804, PMID: 15273322, PMCID: PMC1370627 (ang.).
  8. ↑ Delin Zhang i inni, Structural basis of prokaryotic NAD-RNA decapping by NudC, „Cell Research”, 26 (9), 2016, s. 1062–1066, DOI: 10.1038/cr.2016.98, PMID: 27561816, PMCID: PMC5034116 [dostęp 2022-05-02] (ang.).
  9. ↑ Jens Frindert i inni, Identification, Biosynthesis, and Decapping of NAD-Capped RNAs in B. subtilis, „Cell Reports”, 24 (7), 2018, 1890–1901.e8, DOI: 10.1016/j.celrep.2018.07.047, ISSN 2211-1247 [dostęp 2022-05-03] (ang.).
  10. ↑ Alison Galloway, Victoria H. Cowling, mRNA cap regulation in mammalian cell function and fate, „Biochimica et Biophysica Acta - Gene Regulatory Mechanisms”, 1862 (3), 2019, s. 270–279, DOI: 10.1016/j.bbagrm.2018.09.011, PMID: 30312682, PMCID: PMC6414751 [dostęp 2022-05-02] (ang.).
  11. ↑ Clément Charenton, Marc Graille, mRNA decapping: finding the right structures, „Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences”, 373 (1762), 2018, s. 20180164, DOI: 10.1098/rstb.2018.0164, PMID: 30397101, PMCID: PMC6232594 [dostęp 2022-05-02] (ang.).
  12. ↑ Calista K.L. Ng i inni, Loss of the scavenger mRNA decapping enzyme DCPS causes syndromic intellectual disability with neuromuscular defects, „Human Molecular Genetics”, 24 (11), 2015, s. 3163–3171, DOI: 10.1093/hmg/ddv067, PMID: 25712129, PMCID: PMC4424953 [dostęp 2022-05-02] (ang.).
  13. ↑ Iltaf Ahmed i inni, Mutations in DCPS and EDC3 in autosomal recessive intellectual disability indicate a crucial role for mRNA decapping in neurodevelopment, „Human Molecular Genetics”, 24 (11), 2015, s. 3172–3180, DOI: 10.1093/hmg/ddv069, PMID: 25701870, PMCID: PMC4424955 [dostęp 2022-05-02] (ang.).
  14. ↑ Adina L. Milac, Elzbieta Bojarska, Anna Wypijewska del Nogal, Decapping Scavenger (DcpS) enzyme: Advances in its structure, activity and roles in the cap-dependent mRNA metabolism, „Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms”, 1839 (6), 2014, s. 452–462, DOI: 10.1016/j.bbagrm.2014.04.007, ISSN 1874-9399 [dostęp 2022-05-03] (ang.).
  15. ↑ Ugur Sahin, Katalin Karikó, Özlem Türeci, mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs, „Nature Reviews Drug Discovery”, 13 (10), 2014, s. 759–780, DOI: 10.1038/nrd4278, ISSN 1474-1784 [dostęp 2022-05-03] (ang.).
Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Dekaping_mRNA&oldid=67162959”