Zespół Alporta
Zespół Alporta (ang. Alport syndrome, łac. sydroma Alport) – uwarunkowane genetycznie, postępujące schorzenie nerek, charakteryzujące się hematurią, często skojarzoną z neurogenną głuchotą i zmianami w obrębie narządu wzroku. Opisany w 1927 przez Cecila Alporta[1][2][3].
| Syndroma Alport | |
| |
| Klasyfikacje | |
| ICD-10 | |
|---|---|
Dziedziczenie
edytujChoroba może być dziedziczona w sposób dominujący w sprzężeniu z chromosomem X i w sposób autosomalny recesywny. Dyskusyjnym jest, czy istnieje dziedziczenie tej choroby w sposób autosomalny dominujący. Możliwe, że to, co było uważane za autosomalną dominującą formę zespołu Alporta, jest w istocie zespołem Epsteina lub Fechtnera (nefropatia i głuchota połączone z anomaliami hematologicznymi).
Dziedziczna nefropatia spowodowana zaburzeniami syntezy łańcuchów alfa kolagenu typu IV.
Podstawy molekularne
edytujZlokalizowano kilka genów, których mutacja powoduje zespół Alporta. Są to:
- COL4A5 (locus Xq22.3) – koduje łańcuch alfa-5 kolagenu błony podstawnej (kolagen typu IV), jego mutacja jest najczęstszą przyczyną zespołu Alporta;
- COL4A3 (locus 2q36-q37) – koduje łańcuch alfa-3 kolagenu błony podstawnej;
- COL4A4 (locus 2q36-q37) – koduje łańcuch alfa-4 kolagenu błony podstawnej;
- COL4A6 (locus Xq22.3) – ocenia się, że mutacje tego genu przypuszczalnie odpowiadają za 50% przypadków zespołu Alporta sprzężonego z X, w których nie znaleziono mutacji w genie COL4A5; mutacja tego genu występuje u pacjentów z zespołem Alporta połączonym z rozsianą mięśniakowatością.
Znana jest sekwencja nukleotydowa tych genów. W 1994 Lemmink i wsp. donosili o sześciu mutacjach w genie COL4A3, zaznaczając, że tylko kilku pacjentów i mała część genu zostały przebadane. We wszystkich sześciu przypadkach mutacja powodowała przedwczesną terminację syntezy łańcucha polipeptydowego[4]. Pierwsze 2 mutacje wykryte w genie COL4A4 przez Mochizukiego i wsp. to mutacja typu nonsense i substytucja Gly[5]. Boye i wsp. w 1998 wykryli 10 mutacji genu COL4A4 u ośmiu pacjentów ze zdiagnozowanym recesywnym zespołem Alporta[6].
Rozpoznanie
edytujZe względu na dużą heterogenność w zespole Alporta diagnostykę przeprowadzić można z zastosowaniem wielu technik. Właściwą wydaje się tutaj diagnostyka oparta na markerach zmutowanych genów. W badaniach naukowych mutacje wykrywano metodą Southern blotting. Mutacje punktowe wykrywać można przy użyciu RFLP, zaś większe zmiany za pomocą FISH z zastosowaniem sond specyficznych względem genów COL4A3, COL4A4 i COL4A5. Celem dokładnego stwierdzenia, jakiego typu mutacja powoduje dany przypadek zespołu Alporta, można sekwencjonować wyżej wymienione geny, niemniej metoda ta, m.in. ze względu na koszty, stosowana jest głównie w badaniach naukowych. Ze względu na stosunkowo rzadką obecność dużych zmian w genach, prążkowanie G czy HRB może być przydatne tylko w niewielu przypadkach.
Rozpoznanie choroby potwierdzić można:
- metodami immunohistochemicznymi (używając przeciwciał skierowanych przeciwko epitopom charakterystycznym dla produktów genów COL4A3, COL4A4, COL4A5);
- badaniami ultrastrukturalnymi bioptatów nerki (bazując głównie na zmianach w obrębie GBM) (podkreślić należy, że nie wszystkie materiały z biopsji pochodzące od pacjentów z zespołem Alporta wykazują takie zmiany).
Najprostszą metodą typowania nosicieli wydaje się typowanie oparte na markerach zmutowanych genów.
Objawy i przebieg
edytujZespół Alporta objawia się:
- krwinkomoczem lub białkomoczem, często też obecnością w moczu różnego rodzaju wałeczków i leukocyturią
- nawracającymi epizodami krwiomoczu makroskopowego, bólu głowy lub obrzęku twarzy, który towarzyszy chorobom infekcyjnym wieku dziecięcego czy zwykłym przeziębieniom we wczesnym dzieciństwie; te objawy mogą niemal zniknąć, lecz powracają, wyraźniejsze, podczas kolejnych infekcji
- silniej lub słabiej zaznaczonym nadciśnieniem
- stopniową obustronną neurogenną głuchotą (30-50% przypadków), nieobecną w okresie niemowlęctwa, ale pojawiającą się najpóźniej około 30. roku życia; początkowo głuchota dotyczy wyższych tonów
- zmianami ocznymi: zaćmą tylną podtorebkową, stożkowatością przednią soczewki, kulistością soczewki, oczopląsem, barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki, ślepotą; takie objawy są rzadsze niż głuchota (15% przypadków);
- szerokiego zakresu anomaliami ultrastrukturalnymi GBM (błony podstawnej kłębuszków)
- częściowym lub całkowitym brakiem epitopu Alporta w GBM, błonie podstawnej naskórka lub w obydwu, widocznym w badaniach immunohistochemicznych
- polineuropatią.
Ponieważ najczęstszą jest postać zespołu Alporta dziedziczonego w sprzężeniu z chromosomem X, objawy nefropatii zwykle silniej manifestują się u mężczyzn (kobiety mogą chorować bezobjawowo). Mężczyźni wcześniej zaczynają cierpieć na hematurię i przeważnie to u nich dochodzi do schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, w zespole Alporta dorosłych zwykle ok. 50. roku życia, w postaci młodzieńczej przed 31. rokiem życia).
Choroby współistniejące
edytujZ zespołem Alporta mogą współistnieć:
- makrotrombocytopenia – w zespole Epsteina (EPTS, locus 22q11.2);
- makrotrombocytopenia i wtręty leukocytarne podobne do ciałek Dohle’a (Dohle body-like leukocyte; inclusion) – w zespole Fechtnera (FTNS, locus 22q11.2);
- lejomiomatoza rozsiana przełyku (sporadycznie rozciągająca się na żołądek), tchawicy i oskrzeli, żeńskich dróg rodnych, zwieraczy odbytu – w DL-ATS (diffuse leiomyomatosis with Alport syndrome); do choroby dochodzi, gdy delecja oprócz genu COL4A5 obejmuje również gen COL4A6;
- opóźnienie rozwoju umysłowego, cechy dysmorficzne twarzy, owalocytoza – w zespole AMME (Alport syndrome, mental retardation, midface hypoplasia, ellyptocytosis), związanym z delecją submikroskopową obejmującą gen COL4A5.
Diagnostyka różnicowa
edytujZespół Alporta należy różnicować z:
- zespołem BOR (branchio-oto-renal syndrome, najczęściej locus 8q13.3);
- zespołem AORF (adult-onset renal failure, locus 1q21);
- łagodną rodzinną hematurią (benign familial haematuria, TMN – thin membrane nephropathy).
Przypisy
edytuj- ↑ Lagona E., Tsartsali L., Kostaridou S., Skiathitou A., Georgaki E., Sotsiou F. Skin Biopsy for the diagnosis of Alport Syndrome.. „Hippokratia”. 2 (12), s. 116–8, kwiecień 2008. PMID: 18923659.
- ↑ Alport's syndrome w bazie Who Named It (ang.)
- ↑ A. C. Alport. Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis. British Medical Journal, London, 1927, I: 504-506.
- ↑ Lemmink HH, Mochizuki T, van den Heuvel LP, Schröder CH, Barrientos A, Monnens LA, van Oost BA, Brunner HG, Reeders ST, Smeets HJ. Mutations in the type IV collagen alpha 3 (COL4A3) gene in autosomal recessive Alport syndrome. „Human molecular genetics”. 8 (3), s. 1269–73, sierpień 1994. PMID: 7987301.
- ↑ Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, Antignac C, Gubler MC, Pirson Y, Verellen-Dumoulin C, Chan B, Schröder CH, Smeets HJ. Identification of mutations in the alpha 3(IV) and alpha 4(IV) collagen genes in autosomal recessive Alport syndrome. „Nature genetics”. 1 (8), s. 77–81, wrzesień 1994. DOI: 10.1038/ng0994-77. PMID: 7987396.
- ↑ Boye E, Mollet G, Forestier L, Cohen-Solal L, Heidet L, Cochat P, Grünfeld JP, Palcoux JB, Gubler MC, Antignac C. Determination of the genomic structure of the COL4A4 gene and of novel mutations causing autosomal recessive Alport syndrome. „American journal of human genetics”. 5 (63), s. 1329–40, listopad 1998. DOI: 10.1086/302106. PMID: 9792860.
Linki zewnętrzne
edytuj- ALPORT SYNDROME, X-LINKED; ATS w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
- ALPORT SYNDROME, AUTOSOMAL DOMINANT w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
- ALPORT SYNDROME, AUTOSOMAL RECESSIVE w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
- ALPORT SYNDROME, MENTAL RETARDATION, MIDFACE HYPOPLASIA, AND ELLIPTOCYTOSIS CHROMOSOMAL REGION GENE 1; AMMECR1 w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
