Acetylacja i deacetylacja histonów

Schemat acetylacji/deacetylacji histonu

     łańcuch polipeptydowy

     łańcuch boczny lizyny

     część ulegająca acetylacji/deacetylacji

Acetylacja i deacetylacja histonówmodyfikacja potranslacyjna histonów, w której reszty lizyny na końcu N wystające z rdzenia nukleosomu zostają acetylowane lub deacetylowane. Stanowi epigenetyczny mechanizm kontroli ekspresji genów.

Ludzki genom zawarty jest w chromatynie, stanowiącej złożony kompleks makromolekularny o dynamicznej strukturze zbudowany z DNA, histonów i białek niehistonowych[1]. Upakowanie chromatyny ściśle reguluje proces transkrypcji, a przez to ekspresję genów. Na jej upakowanie ma wpływ acetylacja histonów w nukleosomie. Acetylacja histonów związana jest z rozluźnieniem chromatyny (tworzeniem euchromatyny) i zwiększeniem poziomu ekspresji genów, podczas gdy antagonistyczna deacetylacja histonów powoduje ściślejsze upakowanie chromatyny (tworzenie heterochromatyny) i hamowanie transkrypcji. Równowaga między tymi stanami osiągana jest przez działanie acetylotransferaz histonowych (HATs) i deacetylaz histonowych (HDACs). Poza tym wpływają na nią inhibitory deacetylazy histonowej (HDACis), które hamują działanie HDACs, zapobiegając deacetylacji[2].

Acetylotransferazy histonowe i deacetylazy histonowe katalizują reakcje odpowiednio dodawania i usuwania grup acetylowych do grup ε-aminowych lizyny. Deacetylacja histonów zwiększa dodatni ładunek przez protonację grupy ε-aminowej, co prowadzi do silniejszego oddziaływania elektrostatycznego między histonami a ujemnie naładowanym DNA. W rezultacie chromatyna jest bardziej skondensowana i transkrypcja zahamowana[3]. Acetylaza histonowa przenosi grupę acetylową z acetylo-CoA na grupę ε-aminową reszty lizyny, neutralizuje jej dodatni ładunek i zwiększa hydrofobowość, co rozluźnia strukturę chromatyny i ułatwia dostęp maszynerii transkrypcyjnej do DNA[2]. Przyłączanie czynników transkrypcyjnych i kompleksów remodelujących chromatynę typowo odbywa się dzięki bromodomenie rozpoznającej acetylowane reszty lizyny[4].

Ponadto mechanizmy acetylacji/deacetylacji występują również u wielu niehistonowych białek jak czynniki transkrypcyjne, wpływając na ekspresję genów i inne procesy komórkowe[2].

Podział enzymów związanych z acetylacją/deacetylacją histonówEdytuj

Acetylotransferazy histonowe można podzielić na pięć rodzin:

Znanych jest osiemnaście deacetylaz histonowych występujących u ludzi:

Klasy ludzkich deacetylaz histonowych[2]
Klasa Deacetylazy histonowe Charakterystyka
I HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8 Duża homologia z drożdżowym RPD3
IIa HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9 Duża homologia z drożdżowym HDA1, jedno miejsce aktywne
IIb HDAC6, HDAC10 Duża homologia z drożdżowym HDA1, dwa miejsca aktywne
III
(sirtuiny)
SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6, SIRT7 Duża homologia z drożdżowym SIR2, zależne od NAD+
IV HDAC11 Cechy zarówno klasy I, jak i II

Inhibitory deacetylazy histonowej można podzielić na cztery strukturalne klasy:

Rola acetylacji i deacetylacji histonów w etiologii choróbEdytuj

Badania na modelach zwierzęcych i ludzkich wskazują, że takie modyfikacje histonów, zwłaszcza te powodujące hipoacetylację (niski poziom acetylacji) biorą udział w powstawaniu wielu zaburzeń i chorób, m.in. chorób neurodegeneracyjnych (np. choroba Alzheimera, Parkinsona, Huntingtona), depresji, schizofrenii, a także nowotworów i endometriozy. Z tego względu inhibitory deacetylaz histonowych (HDACis) mogą potencjalnie być stosowane w ich leczeniu[7].

Zaburzenia równowagi między acetylacja a deacetylacją histonów może powodować niewłaściwy poziom ekspresji genów regulujących kluczowe funkcje komórki jak proliferacja, regulacja cyklu komórkowego i apoptoza, a przez to przyczyniać się do powstawania nowotworów[7][1]. HDACis mogą być użyteczne w ich leczeniu poprzez:

  • regulację czynników związanych z proliferacją komórek (np. p21)
  • zatrzymanie cyklu komórkowego przez regulację cyklin
  • indukcję apoptozy przez regulację czynników apoptotycznych, np. kaspaz
  • hamowanie angiogenezy poprzez hamowanie aktywności VEGF[7].

Traktowanie normalnych komórek i komórek nowotworowych inhibitorami deacetylazy histonowej powoduje podobne poziomy nagromadzenia acetylowanych histonów, jednak komórki nowotworowe zdają się być bardziej wrażliwe na efekt hamowania wzrostu i wywoływania apoptozy w porównaniu z normalnymi komórkami[1].

Deacetylazy histonowe jako lekiEdytuj

Do tej pory cztery inhibitory deacetylazy histonowej zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję Żywności i Leków:

Poza tym chidamid został zawierdzony w Chinach do leczenia chłoniaka z obwodowych limfocytów T[8].

PrzypisyEdytuj

  1. a b c Antonello Mai, Silvio Massa, Dante Rotili, Ilaria Cerbara, Sergio Valente, Riccardo Pezzi, Silvia Simeoni, Rino Ragno. Histone deacetylation in epigenetics: An attractive target for anticancer therapy. „Medicinal Research Reviews”. 25 (3), s. 261–309, 2005. DOI: 10.1002/med.20024. 
  2. a b c d Pei-Jie Chen, Cheng Huang, Xiao-Ming Meng, Jun Li. Epigenetic modifications by histone deacetylases: Biological implications and therapeutic potential in liver fibrosis. „Biochimie”. 116, s. 61–69, 2015. DOI: 10.1016/j.biochi.2015.06.016. 
  3. Mohammed Manal, M. J. N. Chandrasekar, Jeyapal Gomathi Priya, M. J. Nanjan. Inhibitors of histone deacetylase as antitumor agents: A critical review. „Bioorganic Chemistry”. 67, s. 18–42, 2016. DOI: 10.1016/j.bioorg.2016.05.005. 
  4. Elena Ferri, Carlo Petosa, Charles E. McKenna. Bromodomains: Structure, function and pharmacology of inhibition. „Biochemical Pharmacology”. 106, s. 1–18, 2016. DOI: 10.1016/j.bcp.2015.12.005. 
  5. B. Ruthrotha Selvi, Tapas K. Kundu. Reversible acetylation of chromatin: Implication in regulation of gene expression, disease and therapeutics. „Biotechnology Journal”. 4 (3), s. 375–390, 2009. DOI: 10.1002/biot.200900032. 
  6. Ann E. Ehrenhofer-Murray. Chromatin dynamics at DNA replication, transcription and repair. „European Journal of Biochemistry”. 271, s. 2335–2349, 2004. DOI: 10.1111/j.1432-1033.2004.04162.x. 
  7. a b c d Xiaoyan Qiu, Xiong Xiao, Nan Li, Yuemin Li. Histone deacetylases inhibitors (HDACis) as novel therapeutic application in various clinical diseases. „Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry”. 72, s. 60–72, 2017. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2016.09.002. 
  8. a b P. S. Suresh, V. C. Devaraj, Nuggehally R. Srinivas, Ramesh Mullangi. Review of bioanalytical assays for the quantitation of various HDAC inhibitors such as vorinostat, belinostat, panobinostat, romidepsin and chidamine. „Biomedical Chromatography”, 2016. DOI: 10.1002/bmc.3807. 
  9. FDA Approves Panobinostat for Some Patients with Multiple Myeloma (ang.). National Cancer Institute, 2015. [dostęp 2016-10-29].