Czynnik IX

Czynnik IX (czynnik Christmasa) (EC 3.4.21.22) – enzym z grupy proteaz serynowych zaangażowany w proces krzepnięcia krwi; należy do rodziny peptydaz S1. Chorobą związaną z niedoborem tego białka jest hemofilia B. Niedobór tego białka prowadzący do hemofilii został odkryty u młodego chłopca Stephena Christmasa w 1952 roku[1].

Struktura czynnika IX

FizjologiaEdytuj

Czynnik IX jest wytwarzany jako proenzym. Następnie dochodzi do usunięcia peptydu sygnałowego, glikozylacji oraz cięcia przez czynnik XIa (w szlaku wewnętrznym) bądź czynnik VIIa (w szlaku zewnętrznym), w wyniku czego powstaje dwułańcuchowa struktura, której łańcuchy są połączone mostkiem disiarczkowym[2][3]. Po aktywacji do czynnika IXa, w obecności jonów Ca2+, fosfolipidów błonowych oraz czynnika VIII jako kofaktora, hydrolizuje wiązanie pomiędzy argininą a izoleucyną w strukturze czynnika X wytwarzając czynnik Xa.

Inhibitorem czynnika IX jest antytrombina[2].

Ekspresja czynnika IX wzrasta wraz z wiekiem u ludzi i myszy. W badaniach na modelach mysich wykazano, że fenotyp mutacji w obrębie promotora czynnika IX jest zależny od wieku[4].

Struktura białkaEdytuj

Czynniki VII, IX i X odgrywają kluczową rolę w krzepnięciu krwi oraz charakteryzują się podobną strukturą białkową[5]. Czynnik IX jest białkiem zbudowanym z 4 domen. Są to: domena Gla, dwie tandemowe kopie domeny podobnej do EGF i C-końcowa domena peptydazy trypsynopodobnej, która wykonuje cięcie katalityczne.

Wykazano, że N-końcowa domena podobna do EGF odpowiada za wiązanie z czynnikiem tkankowym[5]. Wilkinson i wsp. stwierdzili, że pozostałe 88–109 aminokwasów drugiej domeny podobnej do EGF pośredniczy w wiązaniu płytek krwi oraz w przyłączaniu do kompleksu aktywującego czynnik X[6].

Struktura wszystkich czterech domen została poznana. Strukturę dwóch domen podobnych do EGF oraz domeny trypsynopodobnej określono na podstawie białka świni[7]. Struktura domeny Gla, która jest odpowiedzialna za zależne od jonów wapnia wiązanie fosfolipidów została określona za pomocą NMR[8].

Zostało poznanych kilka struktur "superaktywnych" mutantów[9], które potwierdzają, że aktywacja czynnika IX zachodzi dzięki innymi białkom zaangażowanym w kaskadę krzepnięcia.

Lokalizacja genu czynnika IXEdytuj

Gen kodujący czynnik IX jest zlokalizowany na chromosomie X (Xq27.1-q27.2); dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X: mutacje tego genu częściej dotyczą mężczyzn niż kobiet. Został po raz pierwszy sklonowany przez Kotoku Kurachiego i Earla Daviego w 1982 roku[10].

Polly, transgeniczna owca rasy Poll Dorset, sklonowana przez Iana Wilmuta w Instytucie Roslin w 1997 roku miała gen czynnika IX[11].

Rola w patologiiEdytuj

Niedobór czynnika IX powoduje chorobę Christmasa (hemofilię B)[1]. Opisano ponad 100 mutacji czynnika IX; niektóre z nich są bezobjawowe, ale wiele prowadzi do występowania poważnych zaburzeń krzepnięcia i krwawień. Typowa mutacja w chorobie Christmasa została zidentyfikowana przez sekwencjonowanie, odkryto mutację zmieniającą cysteinę na serynę[12].

Do leczenia choroby Christmasa wykorzystuje się rekombinowany czynnik IX, komercyjnie dostępny pod nazwą Benefix[13]. Niektóre rzadkie mutacje czynnika IX mogą powodować jego zwiększoną aktywność w procesie krzepnięcia i powodować choroby zakrzepowe, takie jak zakrzepica żył głębokich[14].

Niedobór czynnika IX jest leczony przy zastosowaniu zastrzyków z oczyszczonego czynnika IX produkowanego w wyniku klonowania w różnych komórkach zwierzęcych. Kwas traneksamowy może być z powodzeniem stosowany u pacjentów z niedoborem czynnika IX, u których planowana jest operacja, w celu zmniejszenia ryzyka krwawień w czasie okołooperacyjnym[15].

Wykaz wszystkich mutacji czynnika IX jest przechowywany w bazie danych mutacji czynnika IX[16] w University College London.

Zobacz teżEdytuj

Wykaz literatury uzupełniającej: Czynnik IX.

PrzypisyEdytuj

  1. a b R Biggs i inni, Christmas Disease, „British Medical Journal”, 4799, 2, 1952, s. 1378–1382, DOI10.1136/bmj.2.4799.1378, PMID12997790, PMCIDPMC2022306.c?
  2. a b Di Scipio RG, Kurachi K, Davie EW. Activation of human factor IX (Christmas factor). „J. Clin. Invest.”. 61 (6), s. 1528–1538, 1978. DOI: 10.1172/JCI109073. PMID: 659613. PMCID: PMC372679. 
  3. Taran LD. Factor IX of the blood coagulation system: a review. „Biochemistry Mosc.”. 62 (7), s. 685–693, 1997. PMID: 9331959. 
  4. Boland EJ, Liu YC, Walter CA, Herbert DC, Weaker FJ, Odom MW, Jagadeeswaran P. Age-specific regulation of clotting factor IX gene expression in normal and transgenic mice. „Blood”. 86 (6), s. 2198–2205, 1995. PMID: 7662969. 
  5. a b Zhong D, Bajaj MS, Schmidt AE, Bajaj SP. The N-terminal epidermal growth factor-like domain in factor IX and factor X represents an important recognition motif for binding to twydanie factor. „J. Biol. Chem.”. 277 (5), s. 3622–3631, 2002. DOI: 10.1074/jbc.M111202200. PMID: 11723140. 
  6. Wilkinson FH, Ahmad SS, Walsh PN. The factor IXa second epidermal growth factor (EGF2) domain mediates platelet binding and assembly of the factor X activating complex. „J. Biol. Chem.”. 277 (8), s. 5734–5741, 2002. DOI: 10.1074/jbc.M107753200. PMID: 11714704. 
  7. Brandstetter H, Bauer M, Huber R, Lollar P, Bode W. X-ray structure of clotting factor IXa: active site and module structure related to Xase activity and hemophilia B. „Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.”. 92 (21), s. 9796–9800, 1995. DOI: 10.1073/pnas.92.21.9796. PMID: 7568220. PMCID: PMC40889. 
  8. Freedman SJ, Furie BC, Furie B, Baleja JD. Structure of the calcium ion-bound γ-carboxyglutamic acid-rich domain of factor IX. „Biochemistry”. 34 (38), s. 12126–12137, 1995. DOI: 10.1021/bi00038a005. PMID: 7547952. 
  9. Zogg T, Brandstetter H,. Structural Basis of the Cofactor- and Substrate-Assisted Activation of Human Coagulation Factor IXa. „Structure”. 17 (12), s. 1669–1678, 2009. DOI: 10.1016/j.str.2009.10.011. PMID: 20004170. 
  10. Kurachi K, Davie E. Isolation and characterization of a cDNA coding for human factor IX. „Proc Natl Acad Sci USA”. 79 (21), s. 6461–6464, 1982. DOI: 10.1073/pnas.79.21.6461. PMID: 6959130. PMCID: PMC347146. 
  11. Nicholl D.: An Introduction to Genetic Engineering. Wyd. 2. Cambridge University Press, 2002, s. 257. ISBN 978-0-521-00471-8.
  12. SA. Taylor, J. Duffin, C. Cameron, J. Teitel i inni. Characterization of the original Christmas disease mutation (cysteine 206→serine): from clinical recognition to molecular pathogenesis. „Thromb Haemost”. 67 (1), s. 63-65, 1992. PMID: 1615485. 
  13. BeneFIX Coagulation Factor IX (Recombinant) Official Site.
  14. Simioni P, Tormene D, Tognin G, Gavasso S, Bulato C, Iacobelli NP, Finn JD, Spiezia L, Radu C, Arruda VR. X-linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua). „N. Engl. J. Med.”. 361 (17), s. 1671–1675, 2009. DOI: 10.1056/NEJMoa0904377. PMID: 19846852. 
  15. Rossi M, Jayaram R, Sayeed R. Do patients with haemophilia undergoing cardiac surgery have good surgical outcomes?. „Interact Cardiovasc Thorac Surg”. 13 (3), s. 320–331, 2011. DOI: 10.1510/icvts.2011.272401. PMID: 21712351. 
  16. Factor IX Mutation Database. www.factorix.org. [dostęp 2014-06-24].

Linki zewnętrzneEdytuj