Glikoproteina P

Glikoproteina P (P-gp, Pgp) – białko zwierzęce umiejscowione w błonach komórkowych m.in. tkanek łożyska, przewodów żółciowych i trzustkowych, kanalików nerkowych dalszych, gruczołów nadnerczy, drobnych naczyniach krwionośnych mózgu, jelitach, a także w komórkach limfocytów. Glikoproteina P usuwa substancje obce dla organizmu (w tym leki) z wnętrza komórek, zapobiegając ich kumulacji i utrudniając osiąganie miejsc docelowych.

Model przestrzenny mysiego P-gp

Budowa i mechanizm działania

P-gp należy do rodziny transporterów ABC charakteryzujących się występowaniem wysoce konserwowanego motywu zwanego kasetą wiążącą ATP (ABC, z ang. ATP-binding cassette). Rodzinę ABC tworzą transportery błonowe, które biorą udział w przenoszeniu cząsteczek przez błonę komórkową wbrew gradientowi stężeń, zużywając przy tym energię pochodzącą z hydrolizy ATP. Do tej pory w ludzkim genomie zidentyfikowano 49 genów kodujących transportery ABC, które przydzielono do 7 podrodzin. P-gp jest pierwszym odkrytym członkiem podrodziny B dlatego też znana jest pod nazwą ABCB1 (z ang. ATP-binding cassette subfamily B member 1). Zwyczajowo nazywana jest też białkiem oporności wielolekowej 1 (MDR1, z ang. multidrug resistance protein 1) ze względu na związek z lekoopornością linii komórek nowotworowych, w których ulega nadekspresji.

P-gp kodowane jest przez gen ABCB1 zlokalizowany na 21 prążku długiego ramienia chromosomu 7. Składa się on z 28 eksonów o rozmiarach od 49 do 591 par zasad. Kodon inicjacji translacji ATG znajduje się w obrębie eksonu drugiego, stąd tylko 27 eksonów stanowi sekwencję kodującą białko. Na drodze translacji powstaje polipeptyd o długości około 1280 aminokwasów i masie cząsteczkowej 170 kDa.

P-gp to białko o symetrycznej budowie przypominającej szczęki. Każda połowa składa się z hydrofobowej domeny transbłonowej (TMD, z ang. transmembrane domain) oraz hydrofilowej domeny wiążącej nukleotyd (NBD, z ang. nucleotide-binding domain) znajdującej się po cytoplazmatycznej stronie błony komórkowej. Każdy element TMD zbudowany jest z 6 segmentów transbłonowych o strukturze α helisy.

Przyjmuje się, że mechanizm działania P-gp oparty jest na modelu hydrofobowej pompy próżniowej. Model ten zakłada, że substrat znajdujący się w cytoplazmie lub w wewnętrznej warstwie błony komórkowej oddziałuje z białkową kieszenią wiążącą lek, a następnie dzięki energii powstałej z hydrolizy ATP jest transportowany z do przestrzeni zewnątrzkomórkowej.

Ekspresja i funkcja

W organizmie człowieka obecność P-gp została potwierdzona w wielu tkankach. P-gp znajduje się na wierzchołkowej stronie śródbłonka naczyń włosowatych współtworzących barierę krew-mózg. Taka lokalizacja umożliwia transport potencjalnie toksycznych substancji z powrotem do krwi, chroniąc przed ich przedostaniem się do centralnego układu nerwowego. P-gp występuje w nabłonku splotu naczyniówkowego, szpiku kostnym oraz współtworzy barierę krew-jądro. Ponadto u ciężarnych kobiet ulega ekspresji w komórkach łożyska i endometrium. Obecność P-gp w enterocytach rąbka szczoteczkowego jelita ogranicza wchłanianie ksenobiotyków z przewodu pokarmowego, zaś umiejscowienie po wierzchołkowej stronie hepatocytów umożliwia wydzielanie do żółci między innymi metabolitów drugiej fazy biotransformacji. W kanalikach proksymalnych nerek P-gp transportuje swoje substraty do światła kanalika umożliwiając ostatecznie ich wydalenie przez nerki. Rozmieszczenie białka P-gp sugeruje, że jego podstawową fizjologiczną rolą jest ochrona organizmu przed ksenobiotykami. W jelicie utrudnia wnikanie niebezpiecznych związków do organizmu, w barierach krew-tkanki zapewnia ochronę kluczowym i zarazem wrażliwym tkankom i narządom, zaś w jelicie, wątrobie i nerkach wspomaga proces eliminacji toksyn.

Glikoproteina P jest produkowana zarówno w komórkach zdrowych, jak i zmienionych nowotworowo. W komórkach nowotworowych ulega często nadekspresji, co może prowadzić do niepowodzenia chemioterapii. Glikoproteina P jest dobrze poznanym białkiem, ze względu na jej rolę w zjawisku oporności wielolekowej (MDR, z ang. multidrug resistance). Zachodzi ono, gdy komórki poddane działaniu jednego leku, stają się niewrażliwe na ten lek oraz na inne, niespokrewnione z nim strukturalnie czy funkcjonalnie leki. Interakcje między lekami mogą pojawić się w wyniku jednoczesnego zażywania induktorów lub inhibitorów glikoproteiny P oraz jej substratów. Po zastosowania jednego związku, będącego induktorem glikoproteiny P, białko to wykazuje zwiększoną ekspresję. Jeżeli podany zostanie drugi lek (substrat glikoproteiny P), będzie on w większym stopniu usuwany z komórek i terapia nie przyniesie oczekiwanych efektów.

Substraty glikoproteiny P

Szerokie spektrum substancji będących substratami P-gp zawiera produkty metabolizmu, lipidy, sterole oraz ksenobiotyki. Do ostatniej z wymienionych grup należą zróżnicowane pod względem farmakologicznym leki, w tym leki przeciwzapalne, przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe oraz antybiotyki i leki przeciwdepresyjne. Większość substancji transportowanych przez glikoproteinę P ma charakter hydrofobowy, w związku z czym przedostaje się do komórki głównie drogą dyfuzji biernej.

Klinicznie istotne leki transportowane przez glikoproteinę P

Grupa leków	Przykłady
przeciwnowotworowe	daktynomycyna, doksorubicyna, mitomycyna, paklitaksel, winblastyna, winkrystyna
immunosupresyjne	cyklosporyna A, kwas mykofenolowy, sirolimus, takrolimus
antybiotyki	erytromycyna, klarytromycyna, lewofloksacyna, rifampicyna, sparfloksacyna, tetracyklina
obniżające ciśnienie tętnicze krwi	celiprolol, losartan, talinolol
przeciwdepresyjne	fluoksetyna, paroksetyna, sertralina
przeciwwirusowe	amprenawir, indinawir, nelfinawir, ritonawir
przeciwbólowe	morfina
przeciwarytmiczne	amiodaron, digoksyna, propafenon, werapamil
przeciwbiegunkowe	loperamid
przeciwwymiotne	domperidon, ondansetron