Kwas mykofenolowy

związek chemiczny

Kwas mykofenolowy i mykofenolan mofetyluorganiczne związki chemiczne stosowane jako leki immunosupresyjnecytostatyczne w zapobieganiu ostrego odrzucania przeszczepu. Mykofenolan mofetylu (MMF) jest estrem 2-morfolinoetylowym kwasu mykofenolowego (MPA).

Kwas mykofenolowy
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C17H20O6

Masa molowa

320,34 g/mol

Identyfikacja
Numer CAS

24280-93-1

PubChem

446541

DrugBank

DB01024

Klasyfikacja medyczna
ATC

L04AA06

Stosowanie w ciąży

kategoria C

Lek uzyskiwany jest z grzyba Penicillium stoloniferum.

Historia

edytuj

MMF został zatwierdzony do użytku przez amerykańską Agencję Żywności i Leków w 1995 roku. Od tego czasu jego użycie systematycznie wzrastało, stopniowo wypierając lek poprzedniej generacji – azatioprynę[1]. Leczenie oparte na MMF otrzymuje około 79% biorców nerki, 75% biorców serca oraz 48% biorców wątroby. Dodatkowo MMF stosowany jest w leczeniu schorzeń o podłożu autoimmunizacyjnym, jak toczeń rumieniowaty układowy[2], miastenia[3] lub nieswoiste zapalenie jelit[4].

Mechanizm działania

edytuj

Aktywnym metabolitem MMF jest kwas mykofenolowy (MPA), który silnie, selektywnie, odwracalnie i niekompetycyjnie hamuje działanie dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH). Enzym ten katalizuje transformację inozynomonofosforanu (IMP) do ksantozynomonofosforanu (XMP) – kluczową reakcję szlaku syntezy de novo nukleotydów guaninowych[5]. Wyczerpanie wewnątrzkomórkowej puli nukleotydów guaninowych na skutek inhibicji IMPDH prowadzi do zatrzymania syntezy DNA w fazie S cyklu komórkowego[6]. W efekcie obserwuje się zahamowanie proliferacji komórek i indukcję ich różnicowania. MPA nie wpływa na reakcje alternatywnego szlaku syntezy nukleotydów guaninowych, tzw. szlaku ratunkowego, w którym guanina uzyskana z degradacji kwasów nukleinowych jest konwertowana do monofosforanu guanozyny (GMP). W przeciwieństwie do większości komórek ludzkich zdolnych do utrzymywania odpowiedniego poziomu GMP w oparciu o szlak ratunkowy, limfocyty T i B są niemal całkowicie uzależnione od aktywności IMPDH. Umożliwia to selektywne hamowanie syntezy nukleotydów guaninowych przez MPA właśnie w tych komórkach. Ponadto, spośród dwóch zidentyfikowanych u człowieka izoform IMPDH, MPA jest pięciokrotnie bardziej wydajnym inhibitorem drugiej izoformy IMPDH, której ekspresja jest indukowana w aktywowanych limfocytach, niż izoformy pierwszej podlegającej konstytutywnej ekspresji w większości komórek[7]. MPA wywiera zatem silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki organizmu, przez co osiągany jest zamierzony efekt immunosupresyjny. MPA nie tylko blokuje proliferację limfocytów, ale również ogranicza odpowiedź humoralną, hamując produkcję przeciwciał. Dodatkowo obserwuje się indukcję apoptozy w limfocytach T stymulowanych antygenem. MPA nie wpływa na syntezę cytokin. Zmniejsza liczbę limfocytów i monocytów w ognisku zapalnym. Nie wpływa na aktywność neutrofili.

Farmakokinetyka

edytuj

Po podaniu doustnym, MMF jest hydrolizowany przez esterazy jelitowe do aktywnego MPA, który ulega absorpcji do wnętrza enterocytów. Tam zapoczątkowywana jest druga faza biotransformacji, która zachodzi w oparciu o aktywność enzymów z rodziny glukuronylotransferaz difosforanów urydyny (UGT). Zlokalizowane w enterocytach UGT-azy katalizują reakcję przyłączania kwasu 5’-difosforoglukuronowego (UDPGA) do MPA, w wyniku której powstaje nieaktywny farmakologicznie 7-O-glukuronid kwasu mykofenolowego (MPAG). W komórkach nabłonka jelita cienkiego powstaje również niewielka ilość acylowanego glukuronidu MPA (AcMPAG), który zachowuje jednak zdolność do inhibicji IMPDH. Znajdująca się w błonie komórkowej glikoproteina P (P-gp) może usuwać MPA i jego metabolity z enterocytów zmniejszając poziom absorpcji leku. MPA po przekroczeniu ściany jelita transportowany jest żyłą wrotną i dociera do sinusoid wątrobowych. Hepatocyty wchłaniają MPA dzięki polipeptydom transportującym aniony organiczne (OATP). W komórkach wątroby MPA przechodzi podobny metabolizm do tego w jelicie – jest przekształcany do MPAG i AcMPAG. Część MPA i MPAG powraca do krążenia obwodowego. Stężenie MPA w osoczu wzrasta gwałtownie, osiągając maksimum w ciągu godziny od podania leku. Znajdujący się we krwi MPA działa immunosupresyjne hamując aktywność IMPDH w limfocytach T i B.

W wątrobie metabolity MPA są wydalane do żółci, a następnie podlegają krążeniu wątrobowo-jelitowemu. MPAG i AcMPAG są usuwane z hepatocytów dzięki aktywności transporterów błonowych takich jak P-gp i białko drugie związane z opornością wielolekową – MRP2 (z ang. multidrug resistance-associated protein 2), które zlokalizowane są po wierzchołkowej stronie komórek wątroby. MPAG oraz AcMPAG są z powrotem przekształcane do MPA przez glukuronidazy bakterii jelitowych. W jelicie część dostępnej puli MPA jest reabsorbowana i dociera ponownie do wątroby, reszta zaś przechodzi drugą fazę biotransformacji i jest usuwana z moczem. Wynikiem krążenia wątrobowo-jelitowego jest kolejny wzrost stężenia MPA we krwi, który następuje od około 6 do 12 godzin po podaniu leku[8].

Wskazania

edytuj

Mykofenolan mofetylu:

Kwas mykofenolowy:

  • zapobieganie ostremu odrzucaniu przeszczepów nerek – w skojarzeniu z cyklosporyną i glikokortykosteroidami

Przeciwwskazania

edytuj

Ostrożnie:

  • u chorych z czynną ciężką chorobą układu pokarmowego

Stosowanie leku zwiększa możliwość wystąpienia nowotworów (chłoniaki, nowotwory skóry).

Działania niepożądane

edytuj

Dawkowanie

edytuj

Według zaleceń lekarza

Preparaty

edytuj
  • CellCept, Myfortic

Przypisy

edytuj
  1. D.B. Kaufman, R. Shapiro, M.R. Lucey, W.S. Cherikh i inni. Immunosuppression: practice and trends. „Am J Transplant”. 4 Suppl 9, s. 38–53, 2004. DOI: 10.1111/j.1600-6135.2004.00397.x. PMID: 15113354. 
  2. R.B. Jones, M. Walsh, K.G. Smith. What is the value of mycophenolate mofetil as induction and maintenance therapy in lupus nephritis?. „Curr Opin Rheumatol”. 21 (3), s. 256–261, 2009. DOI: 10.1097/BOR.0b013e32832a0698. PMID: 19399995. 
  3. C. Heatwole, E. Ciafaloni. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: a clear and present controversy. „Neuropsychiatr Dis Treat”. 4 (6), s. 1203–1209, 2008. DOI: 10.2147/NDT.S3309. PMID: 19337460. 
  4. T. Tan, I.C. Lawrance. Use of mycophenolate mofetil in inflammatory bowel disease. „World J Gastroenterol”. 15 (13), s. 1594–1599, 2009. DOI: 10.3748/wjg.15.1594. PMID: 19340901. 
  5. D. Golshayan, M. Pascual, B. Vogt. Mycophenolic acid formulations in adult renal transplantation – update on efficacy and tolerability. „Ther Clin Risk Manag”. 5 (4), s. 341–351, 2009. DOI: 10.2147/TCRM.S3496. PMID: 19753127. 
  6. X.X. Sun, M.S. Dai, H. Lu. Mycophenolic acid activation of p53 requires ribosomal proteins L5 and L11. „J Biol Chem”. 283 (18), s. 12387–12392, 2008. DOI: 10.1074/jbc.M801387200. PMID: 18305114. 
  7. P. Dalal, M. Grafals, D. Chhabra, L. Gallon. Mycophenolate mofetil: safety and efficacy in the prophylaxis of acute kidney transplantation rejection. „Ther Clin Risk Manag”. 5 (1), s. 139–149, 2009. DOI: 10.2147/TCRM.S3068. PMID: 19436616. 
  8. C.E. Staatz, S.E. Tett. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of mycophenolate in solid organ transplant recipients. „Clin Pharmacokinet”. 46 (1), s. 13–58, 2007. DOI: 10.2165/00003088-200746010-00002. PMID: 17201457. 

Bibliografia

edytuj
  • Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2006, s. 447–448. ISBN 83-7430-060-4.