Daryfenacyna

Daryfenacyna
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	2-[(3S)-1-[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)etylo]pirolidyn-3-ylo]-2,2-difenyloacetamid
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C28H30N2O2
Masa molowa	426,55 g/mol
Wygląd	biały, krystaliczny proszek
	Identyfikacja
Numer CAS	133099-04-4; 133099-07-7 (HBr)
PubChem	444031
DrugBank	DB00496
SMILES
	C1CN(CC1C(C2=CC=CC=C2)(C3=CC=CC=C3)C(=O)N)CCC4=CC5=C(C=C4)OCC5
InChI
	InChI=1S/C28H30N2O2/c29-27(31)28(23-7-3-1-4-8-23,24-9-5-2-6-10-24)25-14-17-30(20-25)16-13-21-11-12-26-22(19-21)15-18-32-26/h1-12,19,25H,13-18,20H2,(H2,29,31)/t25-/m1/s1
	InChIKey
	HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N
Właściwości
logP	4,5
Niebezpieczeństwa
	Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2015-09-16]
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Na podstawie podanej karty charakterystyki; bromowodorek daryfenacyny
Uwaga
Zwroty H	H315, H319, H335
Zwroty P	P261, P305+P351+P338
	Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą; stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
	Klasyfikacja medyczna
ATC	G04 BD10
Farmakokinetyka
Działanie	spazmolityczne na układ moczowy
Biodostępność	15–19% (doustnie)
Okres półtrwania	13–19 h
Wiązanie z białkami; osocza i tkanek	98%
Metabolizm	wątrobowy
Wydalanie	60% z moczem
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustnie
Objętość dystrybucji	163 l
	Multimedia w Wikimedia Commons

Daryfenacyna (łac. Darifenacinum) – bloker receptorów muskarynowych M3^[3], stosowany w leczeniu zaburzeń czynnościowych pęcherza moczowego^[4].

Mechanizm działania

Receptory muskarynowe M3 (M₃SRA) odpowiedzialne są za kontrolę skurczów mięśni pęcherza moczowego. Ich nadmierna aktywność jest przyczyną występowania zespołu nadreaktywnego pęcherza^[5], który objawia się:

częstszą potrzebą mikcji,
występowaniem nagłego parcia na mocz,
problemami z utrzymaniem moczu.

Daryfenacyna jest selektywnym inhibitorem receptorów muskarynowych M3^[6], choć nie wiadomo, czy uroselektywność ma jakieś znaczenie w skuteczności terapii tym lekiem^[7].
Badania klinicznie dowiodły, że daryfenacyna u pacjentów cierpiących na zespół nadreaktywnego pęcherza zwiększa jego objętość, podwyższa poziom moczu wywołujący potrzebę mikcji oraz zmniejsza częstość skurczów mięśni wypieracza. Dzięki swemu działaniu, lek znacznie poprawia wygodę życia u chorych z zaburzeniami czynnościowymi pęcherza moczowego^[8].

Farmakokinetyka

Jeżeli nie zaznaczono inaczej, właściwości farmakokinetyczne daryfenacyny odnoszą się do preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Lek wchłania się z przewodu pokarmowego dość wolno, osiągając maksymalne stężenie we krwi w ciągu 7 godzin. Pokarm nie ma żadnego wpływu na farmakokinetykę daryfenacyny. Pełną skuteczność leczenia uzyskuje się najpóźniej szóstego dnia terapii. Biodostępność preparatu jest niewielka, ze względu na silny efekt pierwszego przejścia, i wynosi 15-19%. Lek wiąże się w 98% z białkami osocza^[9]^[10].

Daryfenacyna metabolizowana jest w wątrobie przy udziale: izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4 cytochromu P450 oraz CYP3A4 w ściankach jelita. Szlak metaboliczny leku polega przede wszystkim na monohydroksylacji i otwarciu pierścienia dihydrobenzofuranu oraz na N-dezalkilacji w pierścieniu pirolidyny. Powstałe w ten sposób metabolity nie posiadają żadnej aktywności farmakologicznej. Okres półtrwania daryfenacyny wynosi 13–19 godzin. Lek wydalany jest prawie wyłącznie w postaci zmetabolizowanej, głównie z moczem (ok. 60%). Tylko około 3% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej.

Wskazania

Zespół nadreaktywnego pęcherza oraz wszystkie jego objawy, tj. nietrzymanie moczu, częsta potrzeba mikcji, nagłe parcie na mocz. Polskie Towarzystwo Ginekologiczne zaleca daryfenacynę jako podstawowy lek w leczeniu wspomnianych zaburzeń^[11].

Przeciwwskazania

nadwrażliwość na daryfenacynę lub którykolwiek składnik preparatu,
zatrzymanie moczu,
zatrzymanie treści żołądkowej,
nieleczona lub niewyrównana jaskra z wąskim kątem przesączania,
miastenia,
ciężkie postacie zaburzeń wątroby,
ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego,
ostre rozdęcie okrężnicy,
jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, takimi jak inhibitory proteazy (np. rytonawir), ketokonazol, itrakonazol, i silnymi inhibiotorami glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil),
ciąża i karmienie piersią (ze względu na brak badań).

Ostrzeżenia specjalne

Przed rozpoczęciem leczenia daryfenacyną należy wykluczyć neurogenną nadwrażliwość wypieracza^[a] oraz niewydolność serca lub choroby nerek.
Należy zachować ostrożność przy stosowaniu daryfenacyny w przypadku chorych z ryzykiem:
- zmniejszenia motoryki żołądkowo-jelitowej,
- zmniejszenia odpływu żołądkowo-przełykowego,
- wystąpienia zapalenia przełyku (np. wskutek stosowania bifosfonianów)
- zatrzymania moczu.
  oraz pacjentów z:
- neuropatią autonomicznego układu nerwowego,
- przepukliną rozworu przełykowego,
- zatkanym odpływem pęcherza,
- ciężkimi zaparciami,
- zaburzeniami przewodu pokarmowego powodującymi niedrożność jelit.
Lek może maskować objawy zapalenia pęcherzyka żółciowego.

Interakcje

W przypadku przyjmowania leków będących silnymi inhibitorami CYP2D6 (paroksetyna, terbinafina, cymetydyna, chinidyna) leczenie daryfenacyną należy zacząć od 7,5 mg. Ryfampicyna, karbamazepina, barbiturany, ziele dziurawca zmniejszają stężenie daryfenacyny we krwi.

Należy zachować szczególną ostrożność w trakcie jednoczesnego leczenia daryfenacyną oraz lekami metabolizowanymi przez CYP2D6, mającymi wąski przedział terapeutyczny, takimi jak flekainid, tiorydazyna, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ze względu na fakt, iż daryfenacyna jest umiarkowanym inhibitorem wspomnianego izoenzymu.

Jednoczesne przyjmowanie innych leków przeciwmuskarynowych (oksybutyniny, tolterodyny, flawoksatu) może nasilić działania niepożądane oraz zwiększać siłę działania przeciwcholinergicznych leków stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona.

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą suchość w jamie ustnej (częstość występowania: 20,2–35%^[12], w zależności od stosowanej dawki), zaparcia (14,8–21%), bóle głowy, zespół suchego oka, dolegliwości gastryczne. Znacznie rzadziej występują^[13]:

zakażenia dróg moczowych,
bezsenność i zaburzenia snu,
zawroty głowy,
epizody nadciśnieniowe,
skórne reakcje alergiczne,
zaburzenia erekcji, zapalenie pochwy,
zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Preparaty

Emselex – Novartis – tabletki o przedłużonym uwalnianiu 7,5/15 mg (w postaci bromowodorku).

Uwagi

↑ W tym przypadku nie ustalono bowiem bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności.

Przypisy

↑ DailyMed. [dostęp 2009-04-02]. (ang.).
↑ Darifenacin, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00496 (ang.).
↑ Steers WD. Darifenacin: Pharmacology and clinical usage. „The Urologic clinics of North America”. 4 (33), s. 475–482, viii, listopad 2006. DOI: 10.1016/j.ucl.2006.06.007. PMID: 17011383.
↑ Zinner N. Darifenacin: a muscarinic M3-selective receptor antagonist for the treatment of overactive bladder. „Expert opinion on pharmacotherapy”. 4 (8), s. 511–523, marzec 2007. DOI: 10.1517/14656566.8.4.511. PMID: 17309345.
↑ Problem ten częściej dotyczy kobiet. Zobacz: Spilde NL. A journey to continence: a case study of overactive bladder syndrome. „Urologic nursing: official journal of the American Urological Association Allied”. 3 (28), s. 209–212, czerwiec 2008. PMID: 18605514.
↑ Yamada S., Maruyama S., Takagi Y., Uchida S., Oki T. In vivo demonstration of M3 muscarinic receptor subtype selectivity of darifenacin in mice. „Life sciences”. 2 (80), s. 127–132, grudzień 2006. DOI: 10.1016/j.lfs.2006.08.028. PMID: 16996089.
↑ Michel MC., Barendrecht MM., Oelke M. [Anticholinergics for overactive bladder: does subtype selectivity play a role?]. „Der Urologe. Ausg. A”. 7 (45), s. 826–829, lipiec 2006. DOI: 10.1007/s00120-006-1075-x. PMID: 16767455.
↑ Abrams P., Kelleher C., Huels J., Quebe-Fehling E., Omar MA., Steel M. Clinical relevance of health-related quality of life outcomes with darifenacin. „BJU international”. 2 (102), s. 208–213, lipiec 2008. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2008.07523.x. PMID: 18325056.
↑ G.G. Kay, K.A. Wesnes. Pharmacodynamic effects of darifenacin, a muscarinic M selective receptor antagonist for the treatment of overactive bladder, in healthy volunteers. „BJU international”. 7 (96), s. 1055–1062, listopad 2005. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2005.05745.x. PMID: 16225528.
↑ A. Skerjanec. The clinical pharmacokinetics of darifenacin. „Clinical pharmacokinetics”. 4 (45), s. 325–350, 2006. PMID: 16584282.
↑ Stanowisko zespołu ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w sprawie zastosowania daryfenacyny, selektywnego blokera receptora muskarynowego klasy M3 w leczeniu objawów zespołu pęcherza nadreaktywnego. „Ginekologia polska”. 10 (78), s. 815–820, październik 2007. PMID: 18200976. (wymagane zalogowanie).
↑ Sprawozdanie producenta preparatu (plik pdf). [dostęp 2009-04-02]. [zarchiwizowane z tego adresu (2007-07-11)]. (ang.).
↑ D.R. Staskin, S.A. MacDiarmid. Using anticholinergics to treat overactive bladder: the issue of treatment tolerability. „The American journal of medicine”. 3 Suppl 1 (119), s. 9–15, marzec 2006. DOI: 10.1016/j.amjmed.2005.12.011. PMID: 16483863.

Bibliografia

Informacja o leku w DailyMed. 2008-06. [dostęp 2009-04-02]. (ang.). (pobierz plik pdf)
Charakterystyka Produktu Leczniczego Emselex. [dostęp 2009-04-02]. (pol.).

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[12] W tym przypadku nie ustalono bowiem bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności.

[DailyMed-1] DailyMed. [dostęp 2009-04-02]. (ang.).

[DB-2] Darifenacin, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00496 (ang.).

[3] Steers WD. Darifenacin: Pharmacology and clinical usage. „The Urologic clinics of North America”. 4 (33), s. 475–482, viii, listopad 2006. DOI: 10.1016/j.ucl.2006.06.007. PMID: 17011383.

[4] Zinner N. Darifenacin: a muscarinic M3-selective receptor antagonist for the treatment of overactive bladder. „Expert opinion on pharmacotherapy”. 4 (8), s. 511–523, marzec 2007. DOI: 10.1517/14656566.8.4.511. PMID: 17309345.

[5] Problem ten częściej dotyczy kobiet. Zobacz: Spilde NL. A journey to continence: a case study of overactive bladder syndrome. „Urologic nursing: official journal of the American Urological Association Allied”. 3 (28), s. 209–212, czerwiec 2008. PMID: 18605514.

[6] Yamada S., Maruyama S., Takagi Y., Uchida S., Oki T. In vivo demonstration of M3 muscarinic receptor subtype selectivity of darifenacin in mice. „Life sciences”. 2 (80), s. 127–132, grudzień 2006. DOI: 10.1016/j.lfs.2006.08.028. PMID: 16996089.

[7] Michel MC., Barendrecht MM., Oelke M. [Anticholinergics for overactive bladder: does subtype selectivity play a role?]. „Der Urologe. Ausg. A”. 7 (45), s. 826–829, lipiec 2006. DOI: 10.1007/s00120-006-1075-x. PMID: 16767455.

[8] Abrams P., Kelleher C., Huels J., Quebe-Fehling E., Omar MA., Steel M. Clinical relevance of health-related quality of life outcomes with darifenacin. „BJU international”. 2 (102), s. 208–213, lipiec 2008. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2008.07523.x. PMID: 18325056.

[9] G.G. Kay, K.A. Wesnes. Pharmacodynamic effects of darifenacin, a muscarinic M selective receptor antagonist for the treatment of overactive bladder, in healthy volunteers. „BJU international”. 7 (96), s. 1055–1062, listopad 2005. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2005.05745.x. PMID: 16225528.

[10] A. Skerjanec. The clinical pharmacokinetics of darifenacin. „Clinical pharmacokinetics”. 4 (45), s. 325–350, 2006. PMID: 16584282.

[11] Stanowisko zespołu ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w sprawie zastosowania daryfenacyny, selektywnego blokera receptora muskarynowego klasy M3 w leczeniu objawów zespołu pęcherza nadreaktywnego. „Ginekologia polska”. 10 (78), s. 815–820, październik 2007. PMID: 18200976. (wymagane zalogowanie).

[EMEA-13] Sprawozdanie producenta preparatu (plik pdf). [dostęp 2009-04-02]. [zarchiwizowane z tego adresu (2007-07-11)]. (ang.).

[14] D.R. Staskin, S.A. MacDiarmid. Using anticholinergics to treat overactive bladder: the issue of treatment tolerability. „The American journal of medicine”. 3 Suppl 1 (119), s. 9–15, marzec 2006. DOI: 10.1016/j.amjmed.2005.12.011. PMID: 16483863.

[3]

[4]

[1]

[2]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[a]

[12]

[13]