Wikipedia

Sugammadeks

związek chemiczny

Sugammadeks (łac. sugammadex) – organiczny związek chemiczny, półsyntetyczna pochodna γ-cyklodekstryny[1][2][3], będąca pierwszym lekiem z nowej grupy SRBA (ang. selective relaxant binding agent)[4]. Stosowany jest w celu odwracania blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez niedepolaryzujące leki zwiotczające o budowie steroidowej, np. rokuronium i wekuronium[5].

Sugammadeks
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C72H104Na8O48S8

Masa molowa

2176,26 g/mol

Identyfikacja
Numer CAS

343306-79-6

PubChem

6918584

DrugBank

06206

Klasyfikacja medyczna
ATC

V03AB35

Multimedia w Wikimedia Commons

Budowa chemiczna cyklodekstryn jest charakterystyczna – zawierają one hydrofobowy pierścień i hydrofilowe „obrzeże” (ze względu na obecność polarnych grup hydroksylowych)[6]. Interakcje hydrofobowe między cząsteczką leku a molekułą cyklodekstryny powodują powstawanie rozpuszczalnego w wodzie kompleksu typu gość-gospodarz[4][7][8]. Z tego względu są używane od ponad 100 lat[9] jako nośniki dla różnych leków, np. propofolu[10][11], midazolamu[12], bupiwakainy[13] czy sufentanylu[14].

Historia

edytuj

Sugammadeks został wynaleziony przez badaczy z firmy Organon jako wynik prac nad substancją, która zwiększyłaby rozpuszczalność leku zwiotczającego – rokuronium w wodzie[15]. W ten sposób badacze chcieli wyeliminować konieczność stosowania kwaśnego pH roztworu tego leku. Do dalszych badań wybrano γ-cyklodekstrynę, lecz okazało się, że jej hydrofobowy pierścień jest za płytki, by skutecznie wiązał cząsteczkę rokuronium[1]. Postanowiono więc zmodyfikować molekułę γ-cyklodekstryny, dodając 8 łańcuchów bocznych zakończonych ujemnie naładowanymi grupami karboksylowymi, które wytworzyłyby wiązanie jonowe z dodatnio naładowanym czwartorzędowym atomem azotu w cząsteczce rokuronium[2][15]. Dodatkowo zwiększałyby one rozpuszczalność produktu[15], któremu nadano nazwę kodową Org 25969[3], a następnie – sugammadeks[b]. Badania krystalograficzne promieniami rentgenowskimi dowiodły, że cząsteczki rokuronium i sugammadeksu pasują do siebie niemalże idealnie[1]. Co więcej, okazało się, że kompleks typu gość-gospodarz tych dwóch cząsteczek ma bardzo dużą stałą asocjacji (Ka) równą 1,8·107 M−1[1], podczas gdy kompleksy innych leków i cyklodekstryn osiągały wartości Ka od 1·101 do 2·104 M−1[17]. To odkrycie zmieniło przeznaczenie sugammadeksu – z nośnika leku w osobną substancję o zastosowaniu leczniczym. Obawy, że sugammadeks może tworzyć równie trwałe kompleksy z innymi lekami steroidowymi podawanymi standardowo pacjentom podczas znieczulenia ogólnego nie potwierdziły się, gdyż stwierdzono, że sugammadeks wykazuje 120–700 razy mniejsze powinowactwo do tychże leków w porównaniu z rokuronium[15]. Wczesne badania kliniczne I fazy wykazały, że sugammadeks nie wpływa na działanie takich leków, jak[15][18]:

Mechanizm działania

edytuj
 
Enkapsulacja rokuronium przez sugammadeks[15]

Proces wiązania rokuronium przez sugammadeks można podzielić na dwa etapy. Pierwszy polega na bezpośredniej enkapsulacji leku zwiotczającego przez sugammadeks. Ten proces zależny jest w dużej mierze od dawki i obejmuje te cząsteczki rokuronium, które znajdują się w postaci niezwiązanej z receptorem nikotynowym, zarówno w tkankach, jak i w osoczu[19]. Dzięki badaniu mikrokrystalograficznemu wykazano, że część steroidowa cząsteczki rokuronium umieszczona jest w pierścieniu hydrofobowym, natomiast dodatnio naładowany azot otoczony jest ujemnie naładowanymi grupami karboksylowymi[20][20]. Wytworzone wiązanie jonowe, wodorowe oraz siły van der Waalsa[2] uniemożliwiają cząsteczce rokuronium wydostanie się, a co za tym idzie – wiązanie z receptorem. Spadek stężenia rokuronium w osoczu powoduje powstawanie różnicy stężeń między tkankami a krwią. Rokuronium związane z receptorem nikotynowym ulega oddysocjowaniu, a następnie jest szybko wychwytywane przez sugammadeks[4][20][21][22][23].

Sugammadeks wiąże leki zwiotczające w stosunku 1:1, przy czym największe powinowactwo wykazuje wobec rokuronium, nieco mniejsze wobec wekuronium, najmniejsze zaś wobec pankuronium[1][2][3].

Badania kliniczne

edytuj

Badaczom skutecznie udawało się odwracać blokadę nerwowo-mięśniową u świnek morskich wywołaną rokuronium i wekuronium przy użyciu sugammadeksu w dawce 1 mg/kg mc. w mniej niż minutę[24]. U rezusów, którym podano rokuronium w dawce 500 μg/kg, dawka 2,5 mg/kg sugammadeksu całkowicie znosiła blokadę[5].

W jednym z początkowych badań klinicznych I fazy brało udział 29 zdrowych ochotników płci męskiej. Byli oni najpierw znieczulani ogólnie, a następnie podawano im rokuronium w standardowej dawce. W celu zniesienia blokady nerwowo-mięśniowej stosowano sugammadeks w dawce 0,1–8,0 mg/kg mc. lub placebo. Dawka maksymalna leku odwracała zwiotczenie w ciągu jednej minuty w porównaniu z 52 minutami w przypadku placebo[20]. W dwóch innych badaniach na 87 pacjentach w wieku 18–87 lat badano skuteczność sugammadeksu w znoszeniu blokady wywołanej dużymi dawkami rokuronium (1,0–1,2 mg/kg mc.). Pacjentom podawano sugammadeks w dawce 2–16 mg/kg w ciągu 3 i 15 minut od chwili wystąpienia blokady nerwowo-mięśniowej, a następnie mierzono czas potrzebny do odwrócenia zwiotczenia, który wyniósł mniej niż 3 minuty, niezależnie od momentu podania sugammadeksu i dawki rokuronium[25]. W innych badaniach wykazano też, że sugammadeks jest równie skuteczny w przypadku długotrwałego zwiotczenia (≥90 minut)[21]. Przeprowadzono również badania nad skutecznością sugammadeksu w znoszeniu blokady wywołanej przez wekuronium i pankuronium, które wykazały, że dla uzyskania podobnego efektu konieczne jest zwiększenie dawki[26][27]. W przypadku pankuronium zaobserwowano również znacznie mniejszą korelację między skutecznością a zastosowaną dawką sugammadeksu[15].

Badania kliniczne III fazy skupiły się nad badaniem skuteczności sugammadeksu w porównaniu z lekami standardowo stosowanymi w celu zniesienia blokady nerwowo-mięśniowej. W jednym z nich 100 pacjentom zwiotczonym wekuronium podawano sugammadeks (2,0 mg/kg mc.) lub neostygminę (50 μg/kg mc.), osiągając czas do ustąpienia bloku mięśniowo-nerwowego odpowiednio 2,1 i 18,9 minuty. W innym badaniu zwiotczenie wywołane rokuronium znoszono sugammadeksem w dawce 4,0 mg/kg, edrofonium+atropiną lub neostygminą+glikopirolanem. Czas do momentu ustąpienia blokady wyniósł odpowiednio (w minutach): 1,78, 5,51 i 17,4[28]. Porównywano również szybkość odwracania blokady przez sugammadeks i neostygminę. Jednej grupie (34 pacjentów) podano rokuronium w dawce 0,6 mg/kg, drugiej (39 pacjentów) – cisatrakurium w dawce 0,15 mg/kg. Następnie zaaplikowano w pierwszej grupie sugammadeks (2,0 mg/kg), w drugiej – neostygminę (50 μg/kg). Czas w minutach do zniesienia blokady wyniósł odpowiednio 1,51 i 2,85[29].

Badaniami klinicznymi III fazy objęto również pacjentów starszych, dzieci i niemowlęta[30] oraz osoby z niewydolnością nerek[31] oraz z chorobami układu krążenia[32] i płuc[15]. Nie wykazano, by stosowanie sugammadeksu w tych grupach pacjentów wiązało się z niebezpieczeństwem wystąpienia dodatkowych działań ubocznych czy z zaostrzeniem przebiegu istniejących chorób[33]. Odnotowano co prawda, pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, nie stwierdzono jednak bezpośredniego i jednoznacznego związku z zastosowaniem sugammadeksu[15][34].

Synteza chemiczna

edytuj

Synteza sugammadeksu rozpoczyna się od halogenowania γ-cyklodekstryny jodem lub bromem w obecności soli sodowej alkoholu metylowego i trifenylofosfiny, w środowisku DMF. W wyniku tej reakcji powstaje halogenowa pochodna, którą następnie poddaje się reakcji podstawiania. Może ona przebiegać dwojako:

Produktem końcowym opisanych reakcji jest sugammadeks[35].

 
Schemat syntezy sugammadeksu

Farmakokinetyka

edytuj

Sugammadeks nie wiąże się z białkami osocza, nie jest również metabolizowany. Większość podanego leku (90%) jest wydalana przez nerki w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania sugammadeksu wynosi 1,8 godziny, a objętość dystrybucji – 11–14 litrów. Podejrzewa się, że farmakokinetyka leków, zarówno wolnego, jak i związanego z lekiem zwiotczającym, jest taka sama[36].

Gdy w okresie okołooperacyjnym stosowane są leki mogące zwiększać blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, istnieje możliwość ponownego pojawienia się zwiotczenia po podaniu zbyt małej dawki sugammadeksu[37].

Wskazania

edytuj

Odwrócenie blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej rokuronium lub wekuronium[1][3][15]. Mimo iż badania wskazują na skuteczność sugammadeksu w znoszeniu zwiotczenia spowodowanego pankuronium, lek w tych przypadkach nie powinien być stosowany jako leczenie standardowe (ze względu na brak szerszych badań w tym zakresie)[36].

Przeciwwskazania

edytuj

Nadwrażliwość na substancję czynną, cyklodekstryny lub jakikolwiek inny składnik preparatu[36].

Interakcje

edytuj

Toremifen, flukloksacylina i kwas fusydowy, szczególnie w dużych dawkach, mogą wypierać rokuronium i wekuronium z połączeń z sugammadeksem, czego wynikiem może być wydłużenie czasu potrzebnego do zniesienia blokady. Nie zaleca się podawania tych leków w okresie przedoperacyjnym[38]. Sugammadeks zmniejsza ekspozycję na progesteron o 34%. Kobietom stosującym pigułki antykoncepcyjne zawierające progesteron zaleca się stosowanie niehormonalnych środków antykoncepcyjnych przez 7 dni od momentu podania sugammadeksu[36][38].

Roztworu sugammadeksu nie należy mieszać z innymi lekami[c], ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności. Niezgodności fizyczne zaobserwowano dla werapamilu, ondansetronu i ranitydyny[36].

Działania niepożądane

edytuj

Najczęściej występującym objawem ubocznym stosowania sugammadeksu są zaburzenia smaku (posmak gorzki lub metaliczny). Rzadziej notuje się osłabienie znieczulenia ogólnego (w tym niepożądaną świadomość w trakcie podawania anestetyków) oraz skórne reakcje alergiczne (zaczerwienienie, wysypka)[39].

Dawkowanie

edytuj

W rutynowym zniesieniu blokady u dorosłych zalecana dawka sugammadeksu wynosi 2,0 lub 4,0 mg/kg, w zależności od tego, jak silne jest zwiotczenie, natomiast natychmiastowe odwrócenie blokady wywołanej przez rokuronium wymaga podania 16 mg/kg leku. W sytuacji wystąpienia ponownego bloku nerwowo-mięśniowego zaleca się podanie kolejnej dawki sugammadeksu w takiej wysokości, w jakiej była ona podawana wcześniej (czyli 2,0 lub 4,0 mg/kg)[36].

W przypadku dzieci i młodzieży rutynowe zniesienie blokady wymaga dawki 2,0 mg/kg. Nie zaleca się stosowania sugammadeksu w celu natychmiastowego odwrócenia blokady w tej grupie wiekowej[36].

Preparaty

edytuj
  • Bridion (Organon) – roztwór sugammadeksu w postaci soli sodowej[36].

Uwagi

edytuj
  1. ↑ Nazwa związku wygenerowana przez program MarvinSketch.
  2. ↑ Angielska nazwa sugammadex wzięła się ze złożenia fragmentów słów su- – od sugar (cukier) i -gammadex – od gamma-cyclodextrin (γ-cyklodekstryna)[16].
  3. ↑ Z wyjątkiem roztworów: chlorku sodu, glukozy, Ringera i mleczanu Ringera.

Przypisy

edytuj
  1. ↑ a b c d e f Anton Bom Dr. i inni, A novel concept of reversing neuromuscular block: chemical encapsulation of rocuronium bromide by a cyclodextrin-based synthetic host, „Angewandte Chemie International Edition”, 41 (2), 2002, s. 266–270, DOI: 10.1002/1521-3773(20020118)41:2<265::AID-ANIE265>3.0.CO;2-Q, PMID: 12491405.
  2. ↑ a b c d J.M. Adam, D.J. Bennett, A. Bom, J.K. Clark i inni. Cyclodextrin-derived host molecules as reversal agents for the neuromuscular blocker rocuronium bromide: synthesis and structure-activity relationships. „J Med Chem”. 45 (9), s. 1806–1816, 2002. DOI: 10.1021/jm011107f. PMID: 11960492. 
  3. ↑ a b c d G.J. Tarver, S.J. Grove, K. Buchanan, A. Bom i inni. 2-O-substituted cyclodextrins as reversal agents for the neuromuscular blocker rocuronium bromide. „Bioorg Med Chem”. 10 (6), s. 1819–1827, 2002. DOI: 10.1016/S0968-0896(02)00026-3. PMID: 11937340. 
  4. ↑ a b c M. Naguib. Sugammadex: another milestone in clinical neuromuscular pharmacology. „Anesth Analg”. 104 (3), s. 575–581, 2007. DOI: 10.1213/01.ane.0000244594.63318.fc. PMID: 17312211. 
  5. ↑ a b   H.D. de Boer, J. van Egmond, F. van de Pol, A. Bom i inni. Sugammadex, a new reversal agent for neuromuscular block induced by rocuronium in the anaesthetized Rhesus monkey. „Br J Anaesth”. 96 (4), s. 473–479, 2006. DOI: 10.1093/bja/ael013. PMID: 16464982. 
  6. ↑ M. Welliver. New drug sugammadex: a selective relaxant binding agent. „AANA J”. 74 (5), s. 357–363, 2006. PMID: 17048555. 
  7. ↑ D.O. Thompson. Cyclodextrins-enabling excipients: their present and future use in pharmaceuticals. „Crit Rev Ther Drug Carrier Syst”. 14 (1), s. 1–104, 1997. PMID: 9043816. 
  8. ↑ M.E. Davis, M.E. Brewster. Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and future. „Nat Rev Drug Discov”. 3 (12), s. 1023–1035, 2004. DOI: 10.1038/nrd1576. PMID: 15573101. 
  9. ↑   Jozsef Szejtli. Past, present, and future of cyclodextrin research. „Pure Appl Chem”. 76 (10), s. 1825–1845, 2004. DOI: 10.1351/pac200476101825. [dostęp 2018-02-27]. 
  10. ↑ T.D. Egan, S.E. Kern, K.B. Johnson, N.L. Pace. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofol in a modified cyclodextrin formulation (Captisol) versus propofol in a lipid formulation (Diprivan): an electroencephalographic and hemodynamic study in a porcine model. „Anesth Analg”. 97 (1), s. 72–79, table of contents, 2003. DOI: 10.1213/01.ANE.0000066019.42467.7A. PMID: 12818946. 
  11. ↑ Max T. Baker, Mohamed Naguib, Propofol: the challenges of formulation, „Anesthesiology”, 103 (4), 2005, s. 860–876, DOI: 10.1097/00000542-200510000-00026, PMID: 16192780.
  12. ↑ H. Gudmundsdottir, J.F. Sigurjonsdottir, M. Masson, O. Fjalldal i inni. Intranasal administration of midazolam in a cyclodextrin based formulation: bioavailability and clinical evaluation in humans. „Pharmazie”. 56 (12), s. 963–966, 2001. PMID: 11802661. 
  13. ↑ J.P. Estebe, C. Ecoffey, G. Dollo, P. Le Corre i inni. Bupivacaine pharmacokinetics and motor blockade following epidural administration of the bupivacaine-sulphobutylether 7-beta-cyclodextrin complex in sheep. „Eur J Anaesthesiol”. 19 (4), s. 308–310, 2002. DOI: 10.1017/S0265021502260494. PMID: 12074425. 
  14. ↑ T.F. Meert, J. Mesens, P. Verheyen, H. Noorduin. Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin can modulate the activity of spinally administered sufentanil. „Eur J Anaesthesiol”. 9 (5), s. 399–409, 1992. PMID: 1396627. 
  15. ↑ a b c d e f g h i j   M. Welliver, J. McDonough, N. Kalynych, R. Redfern. Discovery, development, and clinical application of sugammadex sodium, a selective relaxant binding agent. „Drug Des Devel Ther”. 2, s. 49–59, 2009. DOI: 10.2147/DDDT.S2757. PMID: 19920893. PMCID: PMC2761174. 
  16. ↑ A.M. Fields, N. Vadivelu. Sugammadex: a novel neuromuscular blocker binding agent. „Curr Opin Anaesthesiol”. 20 (4), s. 307–310, 2007. DOI: 10.1097/ACO.0b013e32814b1612. PMID: 17620836. 
  17. ↑   R. Challa, A. Ahuja, J. Ali, R.K. Khar. Cyclodextrins in drug delivery: an updated review. „AAPS PharmSciTech”. 6 (2), s. E329-57, 2005. DOI: 10.1208/pt060243. PMID: 16353992. PMCID: PMC750546. 
  18. ↑ B.F. Vanacker, K.M. Vermeyen, M.M. Struys, H. Rietbergen i inni. Reversal of rocuronium-induced neuromuscular block with the novel drug sugammadex is equally effective under maintenance anesthesia with propofol or sevoflurane. „Anesth Analg”. 104 (3), s. 563–568, 2007-03-01. DOI: 10.1213/01.ane.0000231829.29177.8e. PMID: 17312209. 
  19. ↑   O. Epemolu, A. Bom, F. Hope, R. Mason. Reversal of neuromuscular blockade and simultaneous increase in plasma rocuronium concentration after the intravenous infusion of the novel reversal agent Org 25969. „Anesthesiology”. 99 (3), s. 632–637, 2003. DOI: 10.1097/00000542-200309000-00018. PMID: 12960547. 
  20. ↑ a b c d   F. Gijsenbergh, S. Ramael, N. Houwing, T. van Iersel. First human exposure of Org 25969, a novel agent to reverse the action of rocuronium bromide. „Anesthesiology”. 103 (4), s. 695–703, 2005. DOI: 10.1097/00000542-200510000-00007. PMID: 16192761. 
  21. ↑ a b   H.D. de Boer, J.J. Driessen, M.A. Marcus, H. Kerkkamp i inni. Reversal of rocuronium-induced (1.2 mg/kg) profound neuromuscular block by sugammadex: a multicenter, dose-finding and safety study. „Anesthesiology”. 107 (2), s. 239–244, 2007. DOI: 10.1097/01.anes.0000270722.95764.37. PMID: 17667567. 
  22. ↑   I.F. Sorgenfrei, K. Norrild, P.B. Larsen, J. Stensballe i inni. Reversal of rocuronium-induced neuromuscular block by the selective relaxant binding agent sugammadex: a dose-finding and safety study. „Anesthesiology”. 104 (4), s. 667–674, 2006. PMID: 16571960. 
  23. ↑   H.J. Sparr, K.M. Vermeyen, A.M. Beaufort, H. Rietbergen i inni. Early reversal of profound rocuronium-induced neuromuscular blockade by sugammadex in a randomized multicenter study: efficacy, safety, and pharmacokinetics. „Anesthesiology”. 106 (5), s. 935–943, 2007. DOI: 10.1097/01.anes.0000265152.78943.74. PMID: 17457124. 
  24. ↑ O. Epemolu, I. Mayer, F. Hope, P. Scullion i inni. Liquid chromatography/mass spectrometric bioanalysis of a modified gamma-cyclodextrin (Org 25969) and Rocuronium bromide (Org 9426) in guinea pig plasma and urine: its application to determine the plasma pharmacokinetics of Org 25969. „Rapid Commun Mass Spectrom”. 16 (20), s. 1946–1952, 2002. DOI: 10.1002/rcm.812. PMID: 12362386. 
  25. ↑   F.K. Pühringer, C. Rex, A.W. Sielenkämper, C. Claudius i inni. Reversal of profound, high-dose rocuronium-induced neuromuscular blockade by sugammadex at two different time points: an international, multicenter, randomized, dose-finding, safety assessor-blinded, phase II trial. „Anesthesiology”. 109 (2), s. 188–197, 2008. DOI: 10.1097/ALN.0b013e31817f5bc7. PMID: 18648227. 
  26. ↑   K. Suy, K. Morias, G. Cammu, P. Hans i inni. Effective reversal of moderate rocuronium- or vecuronium-induced neuromuscular block with sugammadex, a selective relaxant binding agent. „Anesthesiology”. 106 (2), s. 283–288, 2007. PMID: 17264722. 
  27. ↑ P. Duvaldestin, K. Kuizenga, V. Saldien, C. Claudius i inni. A randomized, dose-response study of sugammadex given for the reversal of deep rocuronium- or vecuronium-induced neuromuscular blockade under sevoflurane anesthesia. „Anesth Analg”. 110 (1), s. 74–82, 2010. DOI: 10.1213/ANE.0b013e3181c3be3c. PMID: 19933538. 
  28. ↑ O. Sacan, P.F. White, B. Tufanogullari, K. Klein. Sugammadex reversal of rocuronium-induced neuromuscular blockade: a comparison with neostigmine-glycopyrrolate and edrophonium-atropine. „Anesth Analg”. 104 (3), s. 569–574, 2007. DOI: 10.1213/01.ane.0000248224.42707.48. PMID: 17312210. 
  29. ↑   E.A. Flockton, P. Mastronardi, J.M. Hunter, C. Gomar i inni. Reversal of rocuronium-induced neuromuscular block with sugammadex is faster than reversal of cisatracurium-induced block with neostigmine. „Br J Anaesth”. 100 (5), s. 622–630, 2008. DOI: 10.1093/bja/aen037. PMID: 18385265. 
  30. ↑   B. Plaud, O. Meretoja, R. Hofmockel, J. Raft i inni. Reversal of rocuronium-induced neuromuscular blockade with sugammadex in pediatric and adult surgical patients. „Anesthesiology”. 110 (2), s. 284–294, 2009. DOI: 10.1097/ALN.0b013e318194caaa. PMID: 19194156. 
  31. ↑   L.M. Staals, M.M. Snoeck, J.J. Driessen, H.W. van Hamersvelt i inni. Reduced clearance of rocuronium and sugammadex in patients with severe to end-stage renal failure: a pharmacokinetic study. „Br J Anaesth”. 104 (1), s. 31–39, 2010. DOI: 10.1093/bja/aep340. PMID: 20007792. 
  32. ↑ V. Dahl, P.E. Pendeville, M.W. Hollmann, T. Heier i inni. Safety and efficacy of sugammadex for the reversal of rocuronium-induced neuromuscular blockade in cardiac patients undergoing noncardiac surgery. „Eur J Anaesthesiol”. 26 (10), s. 874–884, 2009. DOI: 10.1097/EJA.0b013e32832c605b. PMID: 19455040. 
  33. ↑ A. Bom, F. Hope, S. Rutherford, K. Thomson. Preclinical pharmacology of sugammadex. „J Crit Care”. 24 (1), s. 29–35, 2009. DOI: 10.1016/j.jcrc.2008.10.010. PMID: 19272536. 
  34. ↑   A. Srivastava, J.M. Hunter. Reversal of neuromuscular block. „Br J Anaesth”. 103 (1), s. 115–129, 2009. DOI: 10.1093/bja/aep093. PMID: 19468024. 
  35. ↑ Deuterium-enriched sugammadex (patent US 2009/0069412). [dostęp 2010-01-20]. (ang.).
  36. ↑ a b c d e f g h Bridion. Charakterystyka Produktu Leczniczego. ec.europa.eu. [dostęp 2018-02-27].
  37. ↑ D.J. Eleveld, K. Kuizenga, J.H. Proost, J.M. Wierda. A temporary decrease in twitch response during reversal of rocuronium-induced muscle relaxation with a small dose of sugammadex. „Anesth Analg”. 104 (3), s. 582–584, 2007. DOI: 10.1213/01.ane.0000250617.79166.7f. PMID: 17312212. 
  38. ↑ a b   R.K. Mirakhur. Sugammadex in clinical practice. „Anaesthesia”. 64 Suppl 1, s. 45–54, 2009. DOI: 10.1111/j.1365-2044.2008.05870.x. PMID: 19222431. 
  39. ↑   G. Cammu, P.J. De Kam, I. Demeyer, M. Decoopman i inni. Safety and tolerability of single intravenous doses of sugammadex administered simultaneously with rocuronium or vecuronium in healthy volunteers. „Br J Anaesth”. 100 (3), s. 373–379, 2008. DOI: 10.1093/bja/aem402. PMID: 18238834. 

  Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Sugammadeks&oldid=72676436”