Otwórz menu główne

Warfaryna

związek chemiczny

Warfarynaorganiczny związek chemiczny, pochodna kumaryny, będąca antagonistą witaminy K. Jest używana w medycynie jako doustny środek przeciwzakrzepowy. Warfaryna hamuje proces tworzenia aktywnej formy witaminy K. Jest związkiem chiralnym, produkt farmaceutyczny jest mieszaniną racemiczną obu enancjomerów[3].

Warfaryna
Enancjomer R
Enancjomer R
Enancjomer S
Enancjomer S
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C19H16O4
Masa molowa 308,33 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS 81-81-2
PubChem 6691[1]
DrugBank APRD00341[2]
Podobne związki
Podobne związki witamina K
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC B 01 AA 03
Stosowanie w ciąży kategoria D(Australia), X(US)

DziałanieEdytuj

Działa w wyniku hamowania w wątrobie syntezy aktywnych postaci czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (II, VII, IX, X). Występuje w postaci dwóch izomerów: S-warfaryna działa 5-krotnie silniej niż R-warfaryna.

FarmakokinetykaEdytuj

Warfaryna podana doustnie powoduje hipoprotrombinemię między 36 h a 72 h. Działanie leku może utrzymywać się przez 4-5 dni po zakończeniu leczenia. Wchłania się prawie całkowicie z przewodu pokarmowego. W 97% łączy się z białkami. Czynna jest wyłącznie frakcja wolna. Warfaryna jest metabolizowana w wątrobie przy udziale CYP2C9 (S-warfaryna) oraz CYP1A2 i CYP3A (R-warfaryna) do nieczynnych metabolitów wydalanych z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji S-warfaryny wynosi od 18 h do 35 h, a R-warfaryny od 20 h do 70 h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji warfaryny wynosi 40 h. Warfaryna przenika przez barierę łożyskową. Większość źródeł podaje, że lek nie przedostaje się do mleka kobiet karmiących.

Wskazania do zastosowaniaEdytuj

  • leczenie oraz zapobieganie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
  • wtórne zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego i zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym (udar lub zator w krążeniu obwodowym) po zawale mięśnia sercowego
  • zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym (udar lub zator w krążeniu obwodowym) u pacjentów z migotaniem przedsionków, z patologią zastawek lub po protezowaniu zastawek serca

PrzeciwwskazaniaEdytuj

  • ciąża od 6 do 12 tygodnia i po upływie połowy III trymestru
  • koagulopatie (np.choroba von Willebranda, hemofilie, małopłytkowość, trombocytopatie)
  • ciężka niewydolność i marskość wątroby
  • nieleczone lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze
  • przebyte ostatnio krwawienie wewnątrzczaszkowe, stany predysponujące do krwawień wewnątrzczaszkowych (np. tętniaki tętnic mózgowych) lub krwawień z przewodu pokarmowego czy dróg moczowych
  • tendencja do częstych upadków
  • zabiegi chirurgiczne w obrębie OUN lub oka
  • infekcyjne zapalenie wsierdzia
  • wysięk osierdziowy
  • zespół dementywny
  • psychozy
  • alkoholizm

DawkowanieEdytuj

Dawkowanie jest ustalane indywidualnie i w trakcie leczenia może wymagać modyfikacji dawki warfaryny w celu uzyskania optymalnego efektu przeciwkrzepliwego.

Dawka początkowa dla osoby dorosłej wynosi 5-10 mg[4]. Mniejszą dawkę początkową stosuje się u osób które w momencie rozpoczęcia leczenia mają wydłużony czas protrombinowy, nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, niewydolność serca, niedowagę; są żywieni pozajelitowo, przyjmują leki zwiększające poziom warfaryny we krwi i u osób starszych.

Pełne działanie leku obserwowane jest z reguły dopiero po 2-3 dniach[4]. Z tego względu , jeśli pacjent wymaga natychmiastowego działania przeciwzakrzepowego powinno się zastosować drobnocząsteczkowe heparyny, a nie leki doustne[4]. U pacjentów nie wymagających natychmiastowego działania można stopniowo zwiększać dawkę warfaryny[4].

Dawka podtrzymująca mieści się zwykle w granicach od 3 do 9 mg dziennie, przyjmowanych jednorazowo, codziennie o tej samej porze[4]. Dawkę dostosowuje się w zależności od czasu protrombinowego pacjenta. W okresie stabilizowania pacjenta czas protrombinowy (wyrażony jako INR) powinno się mierzyć codziennie albo co drugi dzień[4], w miarę postępów leczenia INR należy określać co kilka tygodni[4]. Pacjenci przyjmujący dobrze dobraną, stałą dawkę warfaryny powinni być monitorowani co 3 miesiące[4].

Wartości INR, do których dąży się w terapii różnych chorób są następujące[4] (wyższa wartość INR oznacza dłuższy czas krzepnięcia):

  • INR = 2,5 w terapii: zakrzepicy żył głębokich, zatorach płucnych, migotania przedsionków oraz przed i po kardiowersji elektrycznej
  • INR = 3 po wstawieniu sztucznych zastawek serca
  • INR = 3,5 w terapii: nawracającej zakrzepicy żył głębokich i zatorach płucnych oraz po wstawieniu sztucznej zastawki dwudzielnej

Znaczne wydłużenie czasu protrombinowego, a zatem zwiększenie wartości INR grozi wystąpieniem niebezpiecznych krwawień. W przypadku wystąpienia dużego krwawienia oraz gdy INR jest większy od 5 warfarynę powinno się odstawić[4]. Jeśli występują krwawienia i INR jest większy od 5 oraz jeśli INR jest większy od 8 (niezależnie od wystąpienia krwawień) należy dodatkowo podać witaminę K jako antidotum[4].

CiążaEdytuj

Warfaryna ma działanie teratogenne[4] i nie powinna być stosowana w ciąży. Poza ryzykiem deformacji płodu, lek ten stosowany w trzecim trymestrze ciąży grozi krwawieniami łożyska, płodu i matki[4].

HistoriaEdytuj

Na początku lat 20. XX wieku w północnych Stanach Zjednoczonych i Kanadzie wybuchła epidemia nieznanej wcześniej krwotocznej choroby bydła[5][6].

Kanadyjski weterynarz Frank Schofield odkrył, że bydło spożywało pokrytą pleśnią kiszonkę z koniczyną i to powodowało krwawienia[6][5].

Do lat 40. XX wieku nie znana była substancja odpowiedzialna za wywoływanie krwawień. W 1933 r. laboratorium chemiczne Karla Paula Linka z University of Wisconsin zapoczątkowało badania mające na celu izolację czynnika krwotocznego z psującej się kiszonki z koniczyny. Lata badań zaowocowały wyizolowaniem i określeniem struktury tego czynnika - była 3,3'-metylenobis-4-hydroksykumaryna, nazwana później dikumarolem. Udało się też wkrótce zsyntetyzować ten związek chemiczny, co doprowadziło do zastosowania pochodnych dikumarolu jako leków przeciwkrzepliwych.

Początkowo warfaryna znalazła zastosowanie komercyjne w USA w 1948 r. jako trutka na szczury[7]. W 1954 r. warfaryna została zatwierdzona do użytku medycznego na terenie Stanów Zjednoczonych jako lek przeciwzakrzepowy[8].

Ze względu na swoje znaczenie warfaryna znalazła się na liście leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)[9]. Cena miesięcznej kuracji tym lekiem w krajach rozwijających się wynosi między 1,12 do 7,20 dolarów amerykańskich, a w USA poniżej 25 USD[10][11]. W 2016 r. w USA sprzedano 18 mln recept na warfarynę i był to 41. najczęściej przepisywany lek[12].

Nazwa Warfarin jest akronimem pochodzącym od Wisconsin Alumni Research Foundation, właściciela patentu na ten lek.[13].

Na polskim rynku farmaceutycznym warfaryna pojawiła się dopiero w 2006 roku[14], wcześniej dostępny był acenocumarol.

InterakcjeEdytuj

Środki nasilające działanie warfarynyEdytuj

Środki osłabiające działanie warfarynyEdytuj

Działania niepożądaneEdytuj

  • często występujące (1-10%): krwawienia, nudności, wymioty, biegunka
  • rzadko występujące (0,01-0,1%): martwica kumarynowa naskórka, zespół purpurowego palucha
  • bardzo rzadko występujące (<0,01%): zapalenie naczyń, zwapnienia tchawiczne, przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych, cholestatyczne zapalenie wątroby, przemijające łysienie, wysypka, priapizm, reakcje alergiczne

PreparatyEdytuj

  • Warfin (Orion Farma) – Warfarinum natricum, tabletki 3 mg i 5 mg[15]

Zobacz teżEdytuj

PrzypisyEdytuj

  1. Warfaryna (CID: 6691) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  2. Warfaryna (APRD00341) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  3. Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ​ISBN 978-3-946057-10-9​, s. 226.
  4. a b c d e f g h i j k l m British National Formulary Nr 61. John Martin (red.). Londyn: BJM Group/Pharmaceutical Press, 2011. ISBN 978-0-85369-962-0.
  5. a b Ramya Rajagopalan. A Study In Scarlet. „Distillations”. 4 (1), s. 26–35, 2018 (ang.). [dostęp 23 czerwca 2019]. 
  6. a b Rafał Olszanecki: Farmakologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2017. ISBN 978-83-200-5368-5. OCLC 1005168949.
  7. Enrique Ravina: The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs. John Wiley & Sons, 2011, s. 148. ISBN 978-3-527-32669-3. (ang.)
  8. Warfarin Sodium (ang.). The American Society of Health-System Pharmacists. [zarchiwizowane z tego adresu (8 czerwca 2018)].
  9. WHO Model List of Essential Medicines (19th List) (ang.). April 2015. [zarchiwizowane z tego adresu (13 grudnia 2016)].
  10. Richart Hamilton: Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning, 2015, s. 289. ISBN 978-1-284-05756-0. (ang.)
  11. Warfarin Sodium (ang.). [zarchiwizowane z tego adresu (22 stycznia 2018)].
  12. Richart Hamilton: Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning, 2015, s. 289. ISBN 978-1-284-05756-0. (ang.)
  13. Alfred Gilman: Farmakologia Goodmana & Gilmana. Wydawnictwo Czelej, 2007, s. 1580. ISBN 973-83-60608-50-0. OCLC 749651164. (pol.)
  14. Warfin - charakterystyka produktu leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych. [dostęp 2019-06-23].
  15. Warfaryna (warfarin) - wszystkie preparaty o tym składzie - Indeks Leków MP, indeks.mp.pl [dostęp 2019-06-23] (pol.).